УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 1, с. 94-101
УДК 612
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ
© 2010 г. В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, А.П. Зима, О.Б. Жукова
ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, г. Томск
В статье представлен анализ данных литературы и результатов собственных исследований по проблеме развития хронических социально значимых вирусных инфекций. Особое внимание уделено приоритетному направлению поиска молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к хроническому течению инфекционных заболеваний, разработке молекулярных основ персонализированной терапии и прогнозирования исхода взаимодействия инфекта и организма человека.
В настоящее время одним из приоритетных направлений молекулярной медицины является поиск маркеров предрасположенности к хроническому течению социально значимых инфекций и переход к их персонализированной терапии и диагностике на основе идентификации молекулярных механизмов взаимодействия организма человека и патогена. Инфекционные заболевания представляют собой весьма удобную модель для изучения роли молекулярных особенностей макроорганизма в развитии патологического процесса, так как позволяют разграничить влияние этиологического агента (инфекта) и молекулярно-генетических особенностей инфицированного [7, 39]. Несмотря на повышенный интерес специалистов к указанной проблеме, вопросы, касающиеся раскрытия молекулярно-генетических основ предрасположенности и резистентности организма человека к длительной персистенции инфекционных возбудителей, до настоящего времени остаются открытыми. Не решен также вопрос о механизмах, приводящих к разным исходам болезни, - выздоровлению, бессимптомному носительству, трансформации в прогредиентную хроническую форму с соответствующими осложнениями. В связи с этим возникают закономерные сложности определения прогноза динамики и исхода заболевания, подбора рациональных схем лечения, а также мониторинга состояния пациента. Это в свою очередь обусловливает необходимость проведения фундаментальных исследований, касающихся изучения интимных молекулярных процессов в системе "возбудитель-макроорганизм" с целью разработки новых технологий персонализированной диагностики и прогнозирования исхода вирусных инфекций, фармакологических средств селективного действия на ключевые
молекулярные звенья патогенеза инфекционных болезней.
Понимание проблемы формирования хронической вирусной инфекции лежит в плоскости весьма интересного биологического феномена -длительного (иногда пожизненного) персисти-рования чужеродного генетического объекта в зараженной клетке, развивающегося, несмотря на выраженный иммунный ответ. При этом индивидуальная восприимчивость организма к инфекции определяется совокупностью нескольких факторов. К их числу, прежде всего, относятся особенности инфекта (генотип вируса, вирулентность, реализация механизмов ускользания вирусов от иммунного надзора посредством перманентной изменчивости их антигенной структуры, а также подавления индукции и реализации иммунного ответа). Однако ключевую роль в цепи патофизиологических событий играют индуцированные возбудителем эндогенные реакции, и первой "линией" реагирования на вирусную агрессию являются системы крови и иммунитета [26]. Сегодня доказано, что инфекционный процесс сопровождается многоуровневой дезорганизацией кроветворной и иммунной систем - от родоначаль-ных до зрелых клеток, патогенетической основой которой служат стимулированная возбудителем дизрегуляция процессов гемо- и иммунопоэза, нарушения структурного (хромосомный аппарат, мембрана), метаболического и функционального статуса иммунокомпетентных клеток крови [8, 9, 12, 15, 17-20, 22, 24, 27-30]. Особую роль в этом играют механизмы нарушений программированной гибели (фундаментального механизма регуляции клеточного гомеостаза) и кооперации эффекторных клеток иммунной системы, особенности реализации которых зависят как от природы патогена, так и могут быть генетически
детерминированы. Руководствуясь целью идентификации молекулярно-генетических механизмов предрасположенности и резистентности организма человека к развитию хронических социально значимых вирусных инфекций, в Сибирском государственном медицинском университете (г. Томск) в период 2001-2008 гг. было предпринято комплексное исследование молекулярных механизмов нарушения апоптоза и цитокинопо-средованной кооперации иммунокомпетентных клеток при вирусных гепатитах В и С, клещевом энцефалите.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ АПОПТОЗА ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Изучение молекулярных аспектов регуляции программированной клеточной гибели (апопто-за) в последние годы стало одним из приоритетных направлений биомедицинских исследований [42, 44]. Сегодня показано, что в любой ядросодержащей клетке заложена генетически обусловленная программа, позволяющая при патологической ситуации включить процесс самоликвидации. Установлены ключевые этапы развития апоптоза, а главное - те молекулярные механизмы, которые контролируют этот процесс [38, 50]. В последние годы стало ясно, что с позиции апоптоза можно объяснить развитие многих заболеваний человека, поскольку дисбаланс между пролиферацией и программированной клеточной смертью ведет к патологическим изменениям органов и тканей. Показано, что одним из патогенетических аспектов опухолевой трансформации и атопических заболеваний является ингибирование апоптоза. Напротив, неадекватное его усиление имеет место при нейродегене-ративных и диспластических процессах, а также ишемических повреждениях различных органов [6-8, 43].
Нарушение реализации апоптоза является также основой формирования хронических инфекционных процессов, в том числе и вирусной природы [8]. Внедрение вируса в клетку макроорганизма -это прежде всего "сигнал тревоги", активизирующий врожденные механизмы, направленные на элиминацию чужеродного агента, среди которых ключевую роль играет гибель инфицированных клеток. Установлено, что многие инфекты, вмешиваясь в регуляцию внутриклеточного гомео-стаза, изменяют соотношение между ростовым и апоптозным потенциалом инфицированных клеток. В интересах вируса - подавить апоптоз и
сохранить жизнеспособность клетки. Однако показано, что при вирусных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и ингибирующие программированную клеточную смерть [47-49]. Так, обнаружено, что вирусы гриппа, клещевого энцефалита, а также альфавирусы индуцируют апоптоз в перевиваемых культурах клеток. Рядом авторов показано прямое апоптозиндуцирую-щее действие вируса гепатита С на гепатоциты. Центральную роль в индукции апоптоза этим вирусом играют его взаимодействия с рецептор-ными и сигналпередающими системами клетки [54]. С другой стороны, при инфекционном мо-нонуклеозе, вызванном вирусом Эпштейна-Барр, отмечено снижение уровня ДНК-фрагментации в лейкоцитах крови, что является показателем угнетения способности клеток к апоптотиче-ской гибели [25]. Известен феномен защиты от апоптоза клеток, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV), аденовирусами, полиовирусом, вирусом коровьей оспы [8]. Кроме того, HIV обладает способностью защищать от апоптоза инфицированные клетки, одновременно усиливая апоптоз незараженных клеток [50]. Таким образом, многочисленными исследованиями доказана интервенция вирусов на разных этапах реализации программированной гибели клеток - рецепторном, работы транскрипционных факторов и белков-регуляторов апоптоза [48]. При этом исход инфекционного процесса связан с результатом противостояния антиапоптотической способности вирусов и активации физиологической гибели инфицированной клетки как части защитного механизма организма.
При рассмотрении молекулярных механизмов дизрегуляции апоптоза при вирусной инфекции особое внимание придается проблеме вирусин-дуцированного нарушения программированной гибели иммунокомпетентных клеток. Известно, что апоптоз клеток системы иммунитета является фундаментальным механизмом регулирования иммунных реакций. Селекция в ходе дифференцировки иммунокомпетентных клеток, иммунологическая толерантность и собственно иммунный ответ - процессы, неотъемлемой частью которых является программированная клеточная смерть [56]. Вместе с тем потеря контроля над реализацией апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток ведет к патологии иммунной системы. Понять, какую роль несет в себе индукция или угнетение программированной клеточной гибели в условиях развития персистентной вирусной инфекции, возможно, опираясь на знания молекулярных механизмов регуляции апоптоза иммунокомпетентных
клеток. Результаты проведенного нами исследования с убедительностью продемонстрировали ведущую роль нарушения реализации программированной гибели лимфоцитов крови в патогенезе иммунной дисфункции при хронических вирусных инфекциях, вызванных возбудителями клещевого энцефалита, гепатита В и С. При этом характер и выраженность указанных расстройств определялись как этиологическим фактором, так и особенностями клинической картины инфекционного заболевания [8, 10, 11]. Использование современных высокотехнологичных молекуляр-но-биологических подходов позволило уточнить ключевые механизмы нарушения реализации программированной гибели клеток в условиях длительной вирусной персистенции. Установлено, что хроническое течение антигенемии вируса клещевого энцефалита, вирусного гепатита В и С характеризуется дизрегуляцией рецеп-торного пути апоптоза, опосредованного ТЫЕ-и ^ои-рецепторами, выбросом митохондриаль-ных проапоптогенных факторов, цитогенети-ческой нестабильностью, а значит - заинтересованностью р53-зависимых механизмов гибели лимфоцитарных клеток крови [23, 34, 35, 41].
Идентификация молекулярных мишеней нарушения апоптотического каскада при перси-стенции вирусов позволяет подойти к разработке молекулярных селективных технологий коррекции клеточного гомеостаза путем конструирования антисмысловых олигонуклеоти-дов к мРНК инициирующих каспаз, ТЫЕ-Я1 и ^ои-рецепторов, рекомбинантных форм сигнальных молекул (в часности, цитокинов), растворимых антител, а также рецепторов-л
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.