ГЕНЕТИКА, 2011, том 47, № 9, с. 1157-1168
ОБЗОРНЫЕ ^^^^^^^^^^^^
И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 575.17:599.9
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПСИХОГЕНЕТИКА: ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕВИАНТНОГО АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
© 2011 г. В. А. Васильев
Учреждение Российской академии наук Институт биологии гена РАН, Москва 119334
e-mail: shunka@mail.ru Поступила в редакцию 11.02.2011 г.
В обзоре проведен подробный анализ известных локусов генов-кандидатов дофаминовой, серото-ниновой и андрогеновых систем, ассоциированных с девиантным агрессивным поведением человека. Показано, что практически для каждого локуса генов-кандидатов выявлены как положительные, так и отрицательные корреляции с девиантным агрессивным поведением. На склонность к агрессии могут влиять многие гены нейротрансмиттерных и андрогеновой систем, а также сложные взаимодействия между ними. Поэтому в дальнейшем необходимо изучать полиморфизм не только отдельно взятых генов, но и комплексное взаимодействие аллелей всех генов-кандидатов, имеющих функционально значимые полиморфизмы, влияющие на экспрессию и функциональность данных генов. Также необходимо проводить комплексный ассоциативный анализ между гомозиготными генотипами одновременно всех маркеров генов-кандидатов и разными формами девиантного агрессивного поведения людей. Данный подход в дальнейшем позволит проводить оценку индивидуальной реактивности на различные средовые воздействия, провоцирующие агрессию, и позволит разработать методику для прогноза и профилактики девиантного агрессивного поведения людей.
Понятие агрессии чрезвычайно обширно и охватывает огромный спектр поведенческих проявлений. Согласно наиболее принятому определению, агрессия (от лат. aggression — нападение) — это форма действия или поведения, нацеленная на причинение морального, физического или иного ущерба (вплоть до полного уничтожения) другому живому существу (не желающему подобного обращения) или объекту [1]. Такая форма агрессии имеет внешнее направление. В последнее время агрессивными считаются также действия, направленные индивидуумом к самому себе с целью самоубийства (самонаправленная агрессия, или суицидальное поведение) [2].
Агрессивное поведение является сложным многофакторным признаком. Факторы риска агрессивного поведения принято делить на факторы внешней среды и генетические факторы. Среди факторов внешней среды традиционно выделяют социальные, культурные, религиозные и социально-экономические. Агрессия является социально обусловленной, поскольку существуют различия в склонности к агрессивным действиям среди различных социальных групп [1]. В то же время нет сомнений в существовании биологического наследования агрессивного поведения. Известно, что фактором повышенного риска агрессивного поведения являются психические заболевания, тяжелые соматические болезни, алкоголизм, наркомания, подверженность хроническому стрессу [3].
Близнецовые и семейные исследования позволяют заключить, что индивидуальные различия
агрессивности в существенной степени (почти на 50%) обусловлены генетическими факторами. Часть генов, влияющих на различия в данной психологической характеристике, является общей для разных типов агрессивного поведения и некоторых черт темперамента (эмоциональности и импульсивности). Общесемейная среда не представляет собой важной детерминанты агрессивности у взрослых, а индивидуальная, напротив, объясняет не менее половины ее дисперсии [3, 4].
Согласно известной теории Грея, индивидуальные особенности личности определяются соотношением двух нейропсихологических систем — системы торможения поведения (СТП) и системы активации поведения (САП). Чувствительность СТП связывают с генетически детерминированным уровнем катехоламинов (норадреналина и серото-нина), чувствительность САП — с уровнем дофамина. Предполагается, что антисоциальное поведение определяется снижением контроля СТП и избыточной активностью САП. СТП играет важную роль в расстройствах, характеризующихся повышенным уровнем тревоги (тревожно-депрессивные и психосоматические) [5].
РОЛЬ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ МОЗГА В ФОРМИРОВАНИИ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
Предрасположенность к различным формам агрессивного поведения определяется взаимодействием многих биохимических механизмов мозга.
Наибольшее отношение к их формированию и патологическому усилению имеют, прежде всего, се-ротонинергическая и моноаминергическая системы. Результаты многочисленных нейробиологиче-ских исследований на животных и людях показали, что в основе внешней направленной агрессии и суицидального поведения лежат общие механизмы, связанные с изменением в функционировании нейромедиаторных систем [2, 6, 7].
Серотонин является одним из ключевых медиаторов центральной и периферической нервной системы. Серотонинергическая система мозга имеет отношение к формированию различных типов социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и депрессии. Экспериментальные исследования показали взаимосвязь нарушений обмена серотонина с агрессивным поведением [8]. Это послужило основанием для выдвижения гипотезы, согласно которой уменьшение уровня серотонина в некоторых отделах мозга, в частности в стволовых структурах и префронтальной коре, является одним из нейробиологических механизмов формирования агрессивного поведения.
Дофаминергическая система мозга играет заметную роль в развитии различных психических и двигательных расстройств. Дофамин действует на процессы мозга, контролирующие движение, эмоции, способность испытывать удовольствие и боль. В связи с этим можно предположить, что нарушения в дофаминергической системе способствуют усилению или формированию агедо-нии (притупление эмоциональных чувств и переживаний), беспомощности, отсутствию мотиваций, депрессии и безотчетного страха.
Поскольку существуют половые различия по предрасположенности к агрессивному поведению, особый интерес вызывает изучение влияния андрогенов. Доказано влияние половых гормонов на серотонинергическую систему мозга: фермент триптофангидроксилазу, переносчик серотонина, различные типы рецепторов [9].
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
В ФОРМИРОВАНИИ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
Хромосомные аномалии — изменения числа хромосом или их структуры — вызывают обычно целый комплекс нарушений в строении и функциях различных органов, а также поведенческие и психические расстройства. Среди последних нередко обнаруживается ряд типичных особенностей, таких как умственная отсталость той или иной степени, аутистические черты, неразвитость навыков социального взаимодействия, невнимательность, а также повышенная агрессивность. К настоящему времени не получено убедительных доказательств изменения уровня агрессивности при аномалиях
половых хромосом. Некоторые дефекты наследственного аппарата, возможно, связаны с агрессивностью опосредованно, и природа такой связи будет раскрыта при условии более полного понимания принципов функционирования генома [3].
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С АГРЕССИВНЫМ ПОВЕДЕНИЕМ
К основным направлениям молекулярно-гене-тических исследований агрессивного поведения как сложного многофакторного заболевания относятся анализ сцепления молекулярных маркеров с предполагаемыми генами-кандидатами и анализ ассоциаций полиморфных маркеров с риском развития агрессивного поведения. Участки генома, являющиеся объектом поиска предполагаемых генов агрессивного поведения, весьма многочисленны: они включают гены нейромедиаторных и эндокринной систем [2, 10]. На данный момент наиболее широкое распространение в исследовании генетики агрессивного поведения получил метод анализа ассоциаций. В случае многофакторного наследования определенного признака разные гены-кандидаты могут вносить свой вклад в общую компоненту, а существование аллельных вариантов этих генов позволяет выявить их среди других генов-кандидатов (предположительно ответственных за признак) при исследовании лиц с агрессивным поведением и в контроле [11].
ПОЛИМОРФНЫЕ МАРКЕРЫ ГЕНОВ
СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
В молекулярно-генетических исследованиях агрессивного поведения особый акцент был сделан на изучение роли серотонинергической системы [2, 10, 12, 13]. Показано, что низкая активность серото-нинергической системы ассоциирована как с суицидальным поведением, так и с внешне направленной агрессией. Серотонинергическая система является сложной и представлена семейством (около 15 подтипов) серотониновых пресинаптических и постсинаптических рецепторов, ферментами, вовлеченными в синтез (триптофангидроксилаза) и деградацию серотонина (моноаминоксидаза А), а также транспортером серотонина [14]. При изучении предрасположенности к агрессивному поведению особое внимание уделяется генам триптофан-гидроксилазы (ТРН1), серотониновых рецепторов 1А (НТЯ1А), 2А (НТЯ2Л) и 1В (НТЯ1Б), транспортера серотонина (5-НТТЕ) и моноаминоксидазы А (МАО Л).
Триптофангидроксилаза (ТРН) является ключевым ферментом в биосинтезе серотонина. Биосинтез серотонина осуществляется из аминокислоты триптофан. Триптофангидроксилаза катализирует превращение триптофана в 5-гидрокситриптофан,
продуктом декарбоксилирования которого является серотонин. Ген триптофангидроксилазы расположен в 11-й хромосоме (11p15-p14). Ген включает в себя 11 экзонов, один промотор и один сайт инициации транскрипции. К настоящему времени идентифицированы две изоформы ТРН — ТРН1 и ТРН2. Ген TPH1 характеризуется несколькими полиморфными маркерами, единичными нуклеотидными заменами (SNP — single nucleotide polymorphism) в ин-тронах 7 и 1b [15, 16], а также микросателлитным маркером (CT)n(CA)n(CT)n на З'-конце гена на расстоянии 5657 пн от 11-го экзона [16].
При исследовании ассоциаций полиморфных маркеров гена TPH1 с эндогенными психозами для SNP-маркера Т3792А (интрон 1b) не удалось выявить корреляции между распределением генотипов и аллелей и расстройствами шизофренического ряда. Однако авторам удалось показать ассоциацию генотипа 184/184 пн (пар нуклеотидов) микросател-литного маркера (CT)n(CA)n(CT)n с маниакально-депрессивным психозом [16].
В интроне 7 гена ТРН1 обнаружены два SNP-маркера, А779С и А218С, ко
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.