УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 2, с. 40-46
УДК 611.1
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ИММУНОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ
© 2009 г. В. В. Новицкий, О. В. Воронкова, О. И. Уразова, И. О. Наследникова, А. К. Стрелис, Р. Р. Хасанова, В. А. Серебрякова, Е. Г. Чурина, О. В. Колоколова, Т. Е. Будкина, Н. П. Пирогова, Е. Л. Никулина, Н. А. Сухаленцева, А. Е. Колосова
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, кафедра патофизиологии, Томск
В статье представлен анализ данных литературы и собственных исследований, касающихся молеку-лярно-генетических механизмов нарушений антимикобактериального иммунитета. Обсуждается роль факторов, определяющих особенности течения и исход туберкулезной инфекции, а именно состояние системы иммунитета, особенности биологических свойств инфицирующего микробного штамма Mycobacterium tuberculosis (генотип, спектр лекарственной чувствительности/резистентности), влияние комбинированной противотуберкулезной химиотерапиии. Высказывается мнение, что данные факторы необходимо принимать во внимание для разработки методологии персонализированной профилактики и коррекции нарушений иммунитета при туберкулезе легких.
Персонализированный подход к профилактике и терапии различных патологических состояний является на сегодняшний день приоритетным направлением развития мировой медицины. Применение данной методологии во фтизиатрической практике чрезвычайно актуально в связи с социальной значимостью туберкулеза легких и приносимым им экономическим ущербом, связанным с изменением качества жизни пациентов, развитием угрожающих жизни осложнений, в том числе опосредованных дизрегуляцией системы иммунитета. При этом широко распространенное во фтизиатрии индивидуально необоснованное назначение иммуномодулирующих препаратов на основе общих представлений о природе иммунодефицита при туберкулезе легких лишь в половине случаев обусловливает иммуностимулирующий эффект, в других случаях оказывает прямо противоположное негативное действие [10, 17, 32, 33].
На современном этапе необходима разработка принципиально новых методологических подходов, позволяющих скорректировать имеющиеся и предотвратить возможные нарушения системы антимикобактериальной резистентности, позволяющих оказывать целенаправленное влияние на характер и исходы туберкулеза легких, а также прогнозировать особенности течения заболевания, развитие осложнений и эффективность противотуберкулезной терапии. Основываясь на результатах современных клинико-лабораторных исследований, среди основных факторов, определяющих особенности течения и исход туберкулезной инфекции, можно выделить следующие: 1) состояние системы иммунитета, в частности ^
лимфоцитов, опосредующих активацию 5-клеток и формирование опсонизирующих антител, активацию макрофагов и клеток-киллеров; 2) особенности биологических свойств инфицирующего микробного штамма Mycobacterium tuberculosis (МБТ); 3) влияние комбинированной противотуберкулезной химиотерапии [18].
Характеризуя первый обозначенный фактор, следует отметить, что решающий момент специфического иммунного ответа при туберкулезной инфекции - реакция CD4-T-клеток на антиген [24, 26, 38]. На данном этапе определяется форма иммунного ответа: с преобладанием антител или клеточных реакций. Дифференцировка "наивных" T-лимфоцитов-хелперов (га0-клеток) в направлении Th1 или Th2 зависит от множества факторов: качества и дозы антигена, цитокино-вого микроокружения, наличия или отсутствия цитокинсвязывающих рецепторов и других мембранных молекул на иммуноцитах. Основная роль в формировании противотуберкулезного иммунитета, развивающегося по типу замедленной гиперчувствительности, принадлежит макрофагам и T-хелперам 1-го типа [18, 24, 37]. Секре-тируемые преимущественно Th 1-лимфоцитами IFN-y и IL-2 обеспечивают в организме высокую активность "вспомогательных" клеток и эффек-торных цитотоксических T-лимфоцитов, поддерживая тем самым клеточный иммунный ответ [9, 22, 27]. Как известно, после активации основных клеток-продуцентов иммунологических факторов (моноцитов/макрофагов, лимфоцитов) развиваются последовательные взаимосвязанные этапы транскрипции генов цитокинов, процессинга и трансляции мРНК с последующей секрецией био-
логически активных белков в окружающую среду [21]. Как показали проведенные нами исследования, у больных распространенным деструктивным туберкулезом легких до начала противотуберкулезной химиотерапии отмечается снижение спонтанной продукции ¡Ь-1Р и ¡Ь-2, что, на наш взгляд, в период активно развивающегося патологического процесса может определяться непосредственным нарушением выработки иммуно-цитокинов в результате токсического действия МБТ на процессы биосинтеза ДНК и белка в им-мунокомпетентных клетках [5, 13, 15]. Как известно, в цитокиновой сети реализуется пара-кринная рецептор-опосредованная регуляция продукции медиаторов [19, 29, 36]. Не исключено, что нарушение метаболизма в лимфоцитах у больных туберкулезом легких может обусловливать угнетение процессов синтеза не только самих цитокинов, но и их рецепторов. Так, можно предполагать, что причиной снижения спонтанной продукции ¡Ь-2 при туберкулезе легких является не только угнетение синтеза или секреции его индуктора (¡Ь-1Р), но и снижение экспрессии на ТН 1-лимфоцитах ¡Ь-1-рецепторов I типа (¡Ь-ШГ), абсолютно необходимых для осуществления биологического действия ¡Ь-1р, контролируемого ядерными факторами транскрипции ИЕ-кВ и АР-1, которые при активации способны стимулировать синтез целого ряда молекул, вовлеченных в регуляцию воспалительных реакций [21, 22, 30, 31]. С другой стороны, сниженное содержание цитоки-нов может быть связано, вероятно, с увеличением количества растворимых форм рецепторов (¡Ь-1ЯН, ¡Ь-2Я, ¡Ь-12В), конкурирующих за связывание с соответствующими интерлейкинами и (тем самым) снижающих эффективность опосредуемых ими процессов активации иммунокомпе-тентных клеток [22].
В последние годы было показано, что ¡Ь-12 является ключевым цитокином усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противоинфекционной защиты [28, 40]. Протективные эффекты данного иммуноци-токина опосредованы ¡ЕИ-у-зависимыми механизмами - усиленной продукцией оксида азота, Т-клеточной инфильтрацией, усилением экспрессии адгезивных молекул и продукции хемокинов, стимуляцией цитотоксической активности ИК-клеток и цитотоксических лимфоцитов [28, 37, 39]. Кроме влияния на клеточный иммунный ответ ¡Ь-12 способен оказывать стимулирующее действие и на гуморальное звено иммунитета -усиливать дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и способствовать переключению синтеза иммуноглобулинов [28]. Мы провели анализ спонтанной продукции ¡Ь-12, а также стимулированной его секреции у больных инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом
легких до назначения специфической терапии [19]. Результаты проведенного исследования показали, что в период активности патологического процесса у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым инфильтративным туберкулезом легких регистрировалось увеличение уровня спонтанной продукции IL-12. Однако анализ антиген-стимулированной цито-кинпродуцирующей активности мононуклеаров крови позволил выявить снижение липид- и бе-лок-индуцированной (использовались очищенные антигены МБТ штамма Beijing) продукции IL-12 в обеих группах обследованных пациентов. Можно предположить, что длительное непосредственное воздействие избытка антигена на клетки in vivo как при лекарственно-чувствительном, так и при лекарственно-устойчивом варианте ин-фильтративного туберкулеза легких вызывает истощение функциональных ресурсов иммуно-компетентных клеток, в результате чего повторное воздействие того же антигена несмотря на достаточную силу активационных сигналов со стороны клеток системы мононуклеарных фагоцитов сопровождается низкой способностью лимфоцитов к секреции цитокинов in vitro.
В ряде работ показано, что у большинства больных с активной формой ТЛ независимо от клинического варианта течения заболевания отмечается увеличение числа CD 14+CD 16+-моноци-тов, продуцирующих IL-10, который оказывает прямой ингибирующий эффект как на продукцию цитокинов Th1, так и на пролиферацию T-клеток [25-27]. Результаты проведенного нами исследования показали, что изменения субпопу-ляционного состава лимфоцитов, напрямую зависящего от пролиферативной активности клеток, у пациентов с различными формами лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза легких носили однонаправленный характер. Так, во всех группах наблюдения устанавливалось снижение относительного и абсолютного количества CD3+-, CD4+-, CD38+-клеток и увеличение числа лимфоцитов, экспрессирую-щих CD16-, CD20- и CD25-антигены по сравнению с таковыми у здоровых доноров [3, 4, 14]. В свою очередь, дисбаланс субпопуляционного состава клеток отражается и на цитокиновом статусе организма. По всей видимости, зарегистрированное нами повышение ЛПС-индуцированной продукции IFN-J у больных туберкулезом легких обусловливалось пополнением пула данного ци-токина за счет его секреции активированными "натуральными киллерами" (CD16+), которые, как известно, способны секретировать IFN-J под действием IL-12, образуемого моноцитами и активированными В-лимфоцитами в ранний период развития инфекции [9, 29]. При этом выявленное нами увеличение лПС-стимулированной продукции IL-4 у больных туберкулезом легких опосре-
довало активацию гуморального звена иммунитета, повышение активности и увеличение числа B-лимфоцитов (CD20+) [3, 4, 14].
Характер течения воспалительного ответа, направленность противоинфекционного иммунитета в значительной мере определяются генетически детерминированными особенностями межклеточной кооперации иммуноцитов [23]. Накопленные данные по ассоциациям отдельных генотипов/ал-лельных вариантов генов цитокинов потребовали улучшения методологических приемов для обнаружения новых полиморфных локусов
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.