научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ Биология

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2008, том 42, № 5, с. 830-839

УДК 575:591

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

© 2008 г. В. Е. Голимбет*

Научный центр психического здоровья Российской академии медицинских наук, Москва, 115552

Поступила в редакцию 13.03.2008 г.

Принята к печати 07.04.2008 г.

Нарушение познавательных функций - одна из наиболее значимых характеристик шизофрении. В основе этих нарушений лежат генетические факторы, однако роль конкретных генов в развитии когнитивного дефицита неясна. В представленном обзоре систематизированы данные об ассоциации полиморфных маркеров разных генов с когнитивными функциями. Основное внимание уделено полиморфному маркеру Val158Met гена СОМТ, ассоциация которого с когнитивными нарушениями описана во многих работах и подкреплена данными биохимических и нейропсихологических исследований. Рассмотрены также гены дофаминовых и серотониновых рецепторов, нейротрофического фактора головного мозга, дисбиндина, DISC1, оксидазы D-аминокислот и ее активатора, и другие гены.

Ключевые слова: познавательные нарушения, шизофрения, дофамин, серотонин, полиморфизм гена.

MOLECULAR GENETICS OF COGNITIVE DEFICIT IN SCHIZOPHRENIA, by V. E. Golimbet *(Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, 115552 Russia; *e-mail: golimbet@mail.ru). Cognitive deficit is a key feature of schizophrenia. Genetic factors are thought to contribute to cognitive disturbances in schizophrenia patients. However the role of specific-genes in the development of cognitive deficit remains unclear. The article aims at reviewing the current studies devoted to association between gene polymorphisms and cognitive dysfunctions in schizophrenic patients. Main attention is drawn to the association between the Val158Met polymorphism of the COMT gene and cognitive traits that has been consistently replicated and has a biological and neuropsycholog-ical support. The association studies on the genes for dopamine and serotonin receptors, brain-derived neurotrophic factor, dysbindin, DISC1, D-amino acid oxidase and D-amino acid oxidase activator are reviewed as well.

Key words: cognitive disturbances, schizophrenia, dopamine, serotonin, gene polymorphism.

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения - одно из наиболее тяжелых психических заболеваний, которым страдают несколько десятков миллионов человек. Для этой болезни характерны нарушения различных форм психической деятельности. История изучения шизофрении насчитывает немногим более 100 лет, и в течение этого времени в фокусе внимания психиатров и исследователей оказывались различные клинические проявления болезни. В последнее время формируется и получает научное обоснование представление о том, что ведущая роль в патогенезе этого заболевания принадлежит нарушениям в познаватель-

ной (когнитивной) сфере. Так, по данным мета-анализов когнитивный дефицит представляет собой наиболее показательную характеристику шизофрении, будучи предиктором не только функционального исхода болезни, но и плохого ответа на лечение и большей вероятности рецидива. Нарушения познавательной деятельности не обусловлены переходом болезни в хроническую стадию, так как возникают уже в период манифестации заболевания. Более того, снижение когнитивных функций отмечено в периоде, предшествующем манифестации заболевания. Результаты многочисленных лонгитюдных (долгосрочных) исследований групп повышенного

Принятые сокращения: 5-HTR - рецептор серотонина; BDNF - нейротрофический фактор головного мозга (brain derived neurotrophic factor); COMT - катехол-О-метилтрансфераза; CPT - тест на непрерывное выполнение (Continuous Performance Test); DRD - рецептор дофамина; DISC1 - ген, функция которого нарушена при шизофрении (disrupted in schizophrenia); f-MRI - функциональная магнитно-резонансная томография; PDE4B - фосфодиэстераза 4В (phosphodiesterase 4В); PDE4D - фосфодиэстераза 4D (phosphodiesterase 4D); TPH - триптофангидроксилаза; WCST - Висконсинский тест сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting Test).

* Эл. почта: golimbet@mail.ru

риска, например, детей или призванных на военную службу молодых людей, показали, что индивиды, которые впоследствии заболели шизофренией, отличались худшими показателями выполнения ней-рокогнитивных тестов. Многочисленные данные указывают на генетическую природу когнитивного дефицита при шизофрении. У родственников больных обнаружены познавательные нарушения, сходные с нарушениями у самих больных, но менее выраженные. Вклад генетических факторов в вариативность когнитивных показателей, оцененный с помощью генетико-математических методов, достаточно высок. У некоторых из них, в частности, у устойчивости внимания и долговременной памяти, он составляет 40-60%. Что касается конкретных генов, связанных с нарушением когнитивных функций, то их поиск находится пока в начальной стадии. Стратегия поиска таких генов направлена на решение как фундаментальной проблемы выявления биологических основ познавательной деятельности и механизмов ее нарушений при шизофрении, так и терапевтических задач, связанных с созданием фармакологических препаратов, улучшающих когнитивные функции у больных. Несмотря на значительные успехи в использовании антипсихотических средств для снижения так называемых позитивных синдромов (бредово-галлюцинаторных расстройств) шизофрении, аналогичного эффекта в отношении когнитивных нарушений получить пока не удалось.

Следует отметить, что когнитивные функции включают в себя широкий спектр функций мозга, связанных с протеканием мыслительных процессов и переработкой информации. Не все они в одинаковой мере поражены при шизофрении. Известно, например, что у больных отсутствуют значительные изменения интеллекта. Недавно предложен перечень когнитивных функций, которые представляют наибольшую значимость для фармакологических исследований, направленных на создание средств коррекции когнитивных нарушений при шизофрении [1]. Этот перечень включает в себя такие функции, как рабочая память1, скорость обработки информации, память и научение как вербальные, так и зрительные, внимание, способность к рассуждению и решению проблем, социальные когниции (способность распознавать чувства других людей). Естественно, что этот выбор основан на более ранних исследованиях познавательных нарушений при шизофрении, в том числе, и генетических. В частности, показан существенный вклад генетических факторов в формирование многих перечисленных показателей и сделаны попытки связать их выраженность с конкретными генами.

В представленном обзоре систематизированы данные, которые описывают ассоциацию поли-

1 Этот термин относится к процессам, связанным с временным хранением и манипулированием поступившей в головной мозг информацией.

морфных маркеров разных генов с когнитивными функциями у больных шизофренией. Отметим, что о существовании ассоциации в исследованиях такого рода говорят в том случае, если у носителей различных вариантов гена обнаружены статистически значимые различия в эффективности выполнения нейропсихологических тестов, оценивающих определенный когнитивный показатель, или в нейрофизиологических параметрах деятельности головного мозга, регистрируемых при выполнении теста. Список нейропсихологических тестов, с помощью которого оценивают когнитивное функционирование, достаточно большой. Некоторые из них, например, Висконсинский тест сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting Test, WCST), тест на непрерывное выполнение (Continuous Performance Test, CPT), тест слежения А и Б (Trial-Making A and B Tests), тест N-back - получили широкое распространение, что делает возможным сравнение результатов, полученных в разных молекулярно-генетиче-ских исследованиях.

Число генов-кандидатов пока невелико, а по сравнению с количеством генов, экспрессирующих-ся в головном мозге и предположительно связанных с когнитивными функциями, представляется вообще незначительным. В таблице приведены данные об этих генах. Более подробно их роль в когнитивных процессах будет освещена ниже.

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Ген катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ)

Первые публикации об обнаружении ассоциации между полиморфными маркерами некоторых генов и когнитивными нарушениями у больных шизофренией появились лишь в начале этого века. Первый и, пожалуй, до сих пор единственный ген, для которого предложен биохимически обоснованный механизм связи его полиморфных вариантов с межиндивидуальными различиями в когнитивном функционировании, это ген катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ). СОМТ - это фермент, принимающий участие в разрушении катехоламинов, в том числе и дофамина - нейромедиатора, который играет существенную роль в мозговых процессах. Нарушения в работе дофаминергической системы рассматриваются в качестве одной из причин развития шизофрении. Роль этой системы в когнитивном функционировании объясняют проекцией дофаминовых нейронов в префронтальную кору. Предполагается, что снижение дофаминергической нейротрансмиссии в этом регионе головного мозга приводит к развитию когнитивного дефицита при шизофрении, особенно

это касается исполнительных (executive) функций и

2 В отечественной психологии использую термин управляющие функции, что, возможно, до некоторой степени оправдано, поскольку концепция исполнительной системы приписывает последней контроль над другими функциями, осуществляемыми в коре головного мозга.

Гены, связанные с когнитивными функциями

Ген/белок Хромосомная локализация Полиморфизм Группа наблюдения Ссылка

СОМТ 22q11 Val158Met Больные шизофренией [2-6]

Их родственники [2-4]

Больные синдромом ДиДжорджи

Психически здоровые люди [7] [2-4, 8]

Психически здоровые дети [9]

DRD4 11р15 C-521TVNTR Больные шизофренией [10]

Психически здоровые люди [3]

DRD2 11q23 TaqA1C957T Психически здоровые люди [11]

Психически здоровые люди [12]

DRD3 3q13 Ser9Gly Больные шизофренией [13]

DRD5 4p16 Микросателлиты в области, Дети с синдромом дефицита внимания [14]

примыкающей к сайту тран- с гиперактивностью

скрипции Больные шизофренией [15]

Их родс

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»