УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 2, с. 3-19
УДК 612.821
МОЛЕКУЛЯРНО-КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕПРЕССИИ.
РОЛЬ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ, ЦИТОКИНОВ, НЕЙРОТРАНСМИТТЕРОВ И ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ГЕНЕЗЕ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
© 2014 г. Г. А. Григорьян1, Н. Н. Дыгало2, А.Б. Гехт3, М. Ю. Степаничев1, Н. В. Гуляева1
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук, Москва 2Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск 3Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Научно-практический психоневрологический центр Департамента здравоохранения г. Москвы"
В обзоре рассмотрены современные представления о механизмах возникновения и поддержания депрессивных состояний на разных уровнях организации живого организма. Обсуждается роль нарушений эмоционально-мотивационных компонентов приспособительного поведения в генезе депрессивных состояний. Показана роль взаимодействия элементов стрессорного ответа и нейро-воспалительных процессов в происхождении и поддержании депрессивных состояний. Рассмотрены влияния этих молекулярных каскадов на нейротрофическое обеспечение центральных механизмов памяти и процессы нейрогенеза.
Ключевые слова: депрессия, память, эмоции, глюкокортикоиды, нейровоспаление, нейротрофи-ческие факторы, нейрогенез, биогенные моноамины
Большая депрессия (major depression) является одним из самых распространенных заболеваний в Западном мире. Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения к 2030 г. депрессия переместится на первое место среди болезней современности (Доклад ВОЗ, 2004). Урбанизация, огромный объем текущей информации, постоянные стрессы и неудачи в социальной и личной жизни ведут к росту и накоплению нерешенных проблем и негативных эмоций, которые постепенно трансформируются в апатию, бездействие, потерю интереса к преодолению трудностей, а в итоге, и к отрицанию самой жизни. Примечательно, что многие больные с серьезными формами депрессии заканчивают жизнь самоубийством или делают немало попыток к его совершению. Важно отметить, что, несмотря на большое число различных антидепрессантов, более или менее адекватное лечение получает только треть больных депрессией, причем в половине случаев [104], несмотря на лечение, болезнь возвращается [122]. Такое положение дел естественно не могло не привлечь и продолжает привлекать пристальное внимание к проблеме со стороны
научного сообщества. За последние 15-20 лет в литературе появилось огромное число работ, посвященных различным аспектам депрессии, - от исследования молекулярно-клеточных, генетических, гормональных и иммунных исследований до анализа нейронных, сетевых, системных и поведенческих характеристик этого заболевания. Надо сказать, что большинство специалистов, в силу особенностей развития современной науки и специализации знаний, концентрируется на исследовании какой-то одной стороны проблемы, в лучшем случае, на анализе корреляции двух близких аспектов с детальным и углубленным изучением механизмов депрессии применительно к этим аспектам. Не случайно появилось очень много гипотез, объясняющих механизмы депрессии с позиций того или иного аспекта исследования. Например, моноаминовая [103] и глутамат-ная [106] гипотезы отводят главенствующую роль в патогенезе депрессии дефициту серотонина/ норадреналина и избытку глутамата; глюкокор-тикоидная гипотеза - нарушению функции гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы [35, 100], цитокиновая гипотеза - нейровоспале-
нию и связанным с ним изменениям иммунной системы [72, 85, 115], гипотеза, которая ставит во главу угла недостаточность нейрогенеза, т.е. образования новых нейронов в зрелом мозге [57, 105], когнитивная гипотеза - нарушению памяти и поведенческого контроля [2, 3, 13] и т.д. Даже беглый обзор названных гипотез показывает, что в основе депрессии лежат комплексные многоуровневые взаимодействия со сложными молекуляр-но-клеточными преобразованиями и изменениями в нейроэндокринной, иммунной, нейротрансмит-терной и когнитивной деятельности. В настоящей работе мы попытаемся концептуально связать эти уровни исследования между собой и дать обобщенные представления о механизмах депрессии, которые бы объясняли весь комплекс нервных, гуморальных и иммунных преобразований при этом заболевании. Но вначале рассмотрим, каким изменениям при депрессии подвергаются отдельные, доступные для исследования уровни жизнедеятельности индивидуума и их наиболее связанные взаимодействия.
ПАМЯТЬ, КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ И ДЕПРЕССИЯ
Высшие животные и человек приспосабливаются к быстро меняющемуся внешнему миру с помощью многообразных функциональных систем, которые представляют собой самоорганизующиеся адаптивные системы мозга [3]. Каждая из таких систем интегрирует и связывает между собой основные физиологические категории или узловые компоненты целостного поведенческого акта: сенсорную информацию, мотивацию, действие, подкрепление и память. При депрессии "поломки" возникают практически во всех звеньях функциональной системы, но основные (или первичные) точки их приложения касаются центрального аппарата памяти, причем проблемы памяти обнаруживаются на уровне всех трех основных ее входов: эмоциональном, мотивацион-ном и сенсорном. В этой связи нам кажется очень метким высказывание Мари-Паолы Остин и ее соавт. [9] о том, что "чем больше мы постигаем механизмы памяти, тем ближе подходим к пониманию депрессии" (с. 204). Прежде чем перейти к изложению генеза депрессивных состояний на основе нарушений механизмов памяти, уместно еще раз подчеркнуть, что память мы рассматриваем не как самостоятельное устройство мозга, способное механически запоминать и воспроизводить поступающую в него информацию, а как ядро целостной функциональной системы, на ко-
тором замыкаются все остальные звенья системы, и без которого невозможно осуществление любого приспособительного поведения (см. подробно [3]). С этих позиций искать причинно-следственные отношения эмоциональных и когнитивных эффектов происхождения депрессии, нам кажется не совсем продуктивным (хотя и вполне обоснованным), поскольку и те и другие составляют единый континуум внутримозговых процессов, нацеленных на нормальную (а не абортивную) работу целостной функциональной системы.
Проблемы эмоционального входа. Через этот вход в память поступает информация об успешности или безуспешности совершенных действий, оцениваемая в виде субъективных положительных или отрицательных эмоциональных переживаний и состояний. В обычной жизни удачи, успехи и радости нередко сменяются нерешенными проблемами, стрессами и разочарованиями, в результате чего создается нормальный положительно-отрицательный эмоциональный баланс организма, который обеспечивает оптимальную работу механизмов памяти и всей функциональной системы в целом. Но, бывают моменты, когда в силу ряда причин либо накапливается очень много отрицательных эмоций как, например, при хроническом стрессе, или просто недостает положительных эмоций из-за большого числа нерешенных и скопившихся проблем. В результате общий эмоциональный баланс организма смещается в отрицательную сторону, что с одной стороны уменьшает возможности субъекта адекватно оценивать события окружающей среды и собственные действия, а с другой вызывает целый каскад молекулярно-клеточных, гормональных, иммунных, нейротран-смиттерных и других изменений, о чем будет говориться далее. Причем иногда бывает даже трудно сказать, что послужило пусковым механизмом для развития депрессии - первичные нарушения в центральном аппарате памяти, повлекшие за собой сдвиги эмоционального баланса в отрицательную сторону и уже затем вторичные ее влияния на механизмы памяти, или же первичными факторами стали сами эмоционально-негативные сдвиги и их прямые влияния на нормальную работу механизмов памяти. В любом случае расстройства центральных механизмов памяти вызывают еще больший отрицательный сдвиг эмоционального баланса, что приводит к еще большим нарушениям памяти и сопутствующим изменениям на всех уровнях организации нервной системы, и так далее, и так далее - т.е. происходит замыкание порочного круга и усиление патологических влияний. По всей видимости, когнитивные и эмоциональные преобразования в механизмах раз-
вития депрессии настолько тесно связаны между собой, что правильнее говорить об участии в ее генезе единого когнитивно-эмоционального комплекса, хотя самостоятельное значение и специфический вклад памяти и эмоций в нем остаются бесспорными. В этой связи уместно еще раз подчеркнуть, что сдвиг эмоционального баланса в отрицательную сторону может осуществляться как в результате недостатка (нехватки) положительных эмоций, которые реализуются через целенаправленные действия и поступки, так и за счет усиления влияния негативных эмоций. Недостаток положительных эмоций вызывается прогрессивно нарастающей неспособностью субъекта решать текущие и аккумулированные в прошлом проблемы (negative cognitive set) [40], а усиление отрицательных эмоций - за счет хронического влияния на организм стресса и откровенно вредных воздействий. В обоих случаях нарушается нормальная работа функциональной системы в целом, и механизмов памяти в частности, в результате чего еще больше усугубляется общее негативное состояние организма, которое постепенно трансформируется в депрессию. Нарушения эмоционального входа приводят к таким ярким клиническим симптомам депрессии, как подавленное настроение, неудовлетворенность и неполучение удовольствия (агедония) от всякой деятельности и, конечно, нарушения самой памяти.
Проблемы мотивационного входа. В результате постоянно действующей отрицательной стимуляции и/или хронической неспособности субъекта (животного) решать текущие и накопленные в прошлом проблемы происходит угнетение, и, в конце концов, полное истощение мотивацион-ных механизмов мозга. Однако это наступает не сразу. В самом начале этого процесса, неудачное решение проблемы или умеренный стресс мобилизуют,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.