УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2012, том 132, № 2, с. 155-166
УДК 576.5: 616.4: 616-002: 612.017: 611.161
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЛИМФАНГИОГЕНЕЗА
© 2012 г. В. И. Коненков, Г. А. Шкурат, А. П. Колесников
Институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, Новосибирск
E-mail:konen@ngs.ru
Новообразование лимфатических сосудов происходит под воздействием множества паракринных регуляторов, продуцируемых клетками соединительной ткани и активирующихся при воспалении и канцерогенезе. В активации лимфангиогенеза ведущая роль принадлежит фактору роста лимфатических сосудов (УБОБ-ё), участвующему как в ангиогенезе, так и лимфангиогенезе. Описано большое количество рецепторов и маркеров клеток лимфатических сосудов, участвующих в инициации, пролиферации и созревании клеток лимфатических сосудов. Продукция активированных макрофагов, дендритных клеток и лимфоцитов при воспалении оказывает стимулирующее действие на процессы лимфангиогенеза.
Ключевые слова: ангиогенез, лимфангиогенез, цитокины.
Согласно современным представлениям, новообразование лимфатических сосудов, или лимфангиогенез, происходит под воздействием множества паракринных регуляторов. Этот процесс в нормальных условиях развивается при эмбриогенезе и в период раннего постнатального развития. Во взрослом организме лимфангиоге-нез стимулируется при патологических процессах (воспалении и канцерогенезе) [3, 16, 25, 30, 48]. Лимфангиогенез - сложнейший процесс, механизм которого недостаточно изучен. Он связан с координированными молекулярно-клеточными взаимодействиями на уровне функционального элемента органа.
В литературе в разное время предпринимались попытки создать представление об анатомо-физиологической основе деятельности любого органа. Первоначально возник термин "гистион" [49], под которым подразумевалась структурная единица соединительной ткани. Она включала в себя клетки, волокна, основное вещество соединительной ткани, кровеносные и лимфатические сосуды этой микрообласти, а также проходящие в ней нервные волокна. Позднее Казначеев и Дзид-зинский [1, 2] сформулировали более обобщенное понятие структурно-функциональной единицы ткани - "микрорайон", имея в виду окружающие капилляр ткани органа.
Наиболее полная характеристика структурно-функциональной единицы органа изложена академиком Чернухом [4]. На основании многолетнего
опыта и данных литературы им сформулирована концепция о так называемых функциональных элементах органа (ФЭО). Под этим термином автор подразумевал структурно-функциональный комплекс, состоящий из объединенных в интегральное целое клеточных и волокнистых образований органа, включающий все его ткани. Чернух выделил следующие основные составляющие части ФЭО:
- рабочая часть, т.е. определенно ориентированная система специфических (паренхиматозных) клеток, выполняющих основную функцию органа;
- соединительно-тканный компонент, имеющий в каждом органе свою структуру и состоящий из соответствующих клеток и экстрацеллюлярного матрикса;
- микроциркуляторая составляющая, под которой в широком смысле слова подразумевались потоки жидкостей на внутриклеточном, интер-стициальном и микрососудистых (кровеносном и лимфатическом) уровнях
- нервные образования, иннервирующие специфические клетки данной микрообласти.
В настоящее время отсутствует современная трактовка функционального элемента органа. Его следует рассматривать как систему, состоящую из паренхиматозных клеток, постоянных и транзиторных клеток соединительной ткани, экс-трацеллюлярного матрикса, окончаний нервных
волокон, кровеносных и лимфатических микрососудов.
Паренхиматозные клетки (ПК) являются определяющим компонентом ФЭО. Они паракринно взаимодействуют со всеми его компонентами, в том числе и с эндотелием кровеносных и лимфатических микрососудов. Можно предположить, что и в лимфангиогенезе ПК принимают активное участие, продуцируя как про-, так и антилимфан-гиогенные факторы.
Другой значимой составляющей ФЭО является рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань. В ее составе - клетки и экстрацел-люлярный матрикс. Клеточный состав соединительной ткани разнообразен. Тканеобразующими клетками являются фибробласты, которые продуцируют все компоненты экстрацеллюлярного матрикса. К постоянным клеткам соединительной ткани относятся также макрофаги (гистиоциты), тучные, адвентициальные и жировые клетки, перициты. К транзиторным клеткам, мигрирующим из крови в ответ на специфические стимулы, относят моноциты и лейкоциты. Все вышеперечисленные клетки оказывают влияние на состав внеклеточного матрикса.
Биологическая роль эстрацеллюлярного мат-рикса (ЭЦМ) велика. Он вовлечен в процессы клеточной адгезии, миграции, дифференциации, пролиферации и выживаемости. Компоненты ЭЦМ имеют специфические домены для связывания специфических рецепторов, локализованных на поверхности клеток. Классическим примером таких рецепторов являются интегрины. Кроме них, с экстрацеллюлярными доменами связываются рецепторы неинтегриновой природы [5]. ЭЦМ содержит три основных класса биополимеров: гликозаминогликаны, протеогликаны и протеины [5, 44]. К гликозаминогликанам относят гепарин, гепаран сульфат и хондроитин сульфат, кератан сульфат, гиалуронан. Как правило, эти углеводы входят в состав протеогликанов.
Известна роль гиалуронана в ангиогенезе [49]. Этот полимер синтезируется мембраносвя-занными ферментами гиалуронан синтетазами (hyaluronan synthases, HAS), которые последовательно присоединяют несульфированные диса-харидные единицы (D-глюкуроновая кислота и D-N-ацетилглюкозалиновые мономеры) к концу формирующейся цепочки. Деградация его осуществляется гиалуронидазами, в семейство которых включены шесть ферментов. В результате ферментативного гидролиза образуются короткие фрагменты и олигомеры, обладающие в отличие от нативной длиноцепочной гиалуроновой кис-
лоты (ГК) высокой биологической активностью. Эти небольшие молекулы стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов клетками воспаления. Кроме того, они участвуют в активации эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток кровеносных капилляров. К рецепторам эндотелия кровеносных капилляров, связывающим фрагменты ГК, относят CD-44, hyaluronan-mediated motility (RHAMM), toll-Like-receptor-4 (TLR-4) и ICAM-1, а на эндотелии лимфатических сосудов выявлен LYVE-1.
Протеины экстрацеллюлярного матрикса включают в себя фибриллярные белки двух типов: преимущественно структурные (семейства коллагена и эластина) и адгезивные (семейства фибронектина и ламинина). К семейству фибро-нектина относят фибриллин, из которого состоят якорные филаменты эндотелиоцитов лимфатических капилляров [56]. Характерной особенностью адгезивных белков является наличие доменов, обеспечивающих взаимодействие с клетками. Специфическими рецепторами к адгезивным белкам являются интегрины. Без их участия невозможен ангио- и лимфангиогенез. В процесс ангиогенеза вовлечены aipi, a2pi, a4pi, a5pi, a6pi, a6p4, a9pi, avP3 and avP5, а лимфангиоге-неза - a9pi, aipi,a2pi, a5pi и a4pi.
Интегрины относятся к классу трансмембранных гликопротеинов. Они являются гетеродиме-рами, состоящими из нековалентно связанных двух (a и Р) субъединиц. У позвоночных выявлено i8 a и 8 Р форм субъединиц, которые образуют 24 гетеродимера.
Интегрины - молекулы клеточной адгезии, которые участвуют в межклеточных, клеточно-экс-трацеллюлярных контактах [49]. Они являются непосредственными участниками лейкоцитарного трафика и миграции, формирования контактных синаптических структур, фагоцитоза, а также клеточной костимуляции и поляризации. Процесс адгезии регулируется каскадом сигналов, идущих через цитоплазматическую мембрану изнутри клеток наружу (inside-out signaling), а также от экстрацеллюлярных доменов к клеточной цитоплазме (outside-in direction).
Интегрины вместе с адгезивными протеинами являются компонентами адгезивных комплексов, возникающих при контактировании клеток с внеклеточным матриксом. Кроме интегринов в составе этих структур выявлены протеины, связанные с цитоскелетом (тенсин, винкулин, паксилин, a-ак-тинин и др.), и регуляторные протеины (tyrosine kinases, serine-threonine kinases, protein regulators
of small GTPase activities, tyrosine phosphatases, и другие ферменты) [7, 8].
Важным компонентом ФЭО является мик-роциркуляторное русло. Оба его звена (кровеносное и лимфатическое) имеют между собой теснейшую связь [6]. Кроме того, в ряде работ доказано близкое генетическое родство эндоте-лиоцитов лимфатических и кровеносных сосудов [31, 60]. По всей видимости, существует и некоторая аналогия между ангио- и лимфангио-генезом.
Клетки соединительной ткани и молекулы экс-трацеллюлярного матрикса принимают непосредственное участие в ангио- и лимфангиогензе. Под действием провоспалительных факторов увеличивается проницаемость сосудов и миграция клеток воспаления. Одновременно наблюдается активация гистиоцитов, мастоцитов, эндотели-альных клеток кровеносных и лимфатических капилляров [56].
В процессе ангиогенеза условно выделяют несколько стадий: сосудистая дестабилизация (vessel destabilization); пролиферация и миграция (prolifération и migration); созревание сосудов (vessel maturation).
Ангиогенез начинается с активации различными ангиогенными факторами (VEGF, FGFa и FGFb, TGFa и TGFP, фактор роста гипатоци-тов (HGF), TNFa, ангиогенин, интерлейкин-8, ангиопоэтины) покоящихся эндотелиальных клеток. Среди них в отдельную субпопуляцию выделяют так называемые концевые клетки (tip-cells), содержащие по сравнению с другими эн-дотелиоцитами значительно большее количество VEGFR-2 рецепторов [42]. Эти клетки в ответ на ангиогенные сигналы выпускают филлопо-дии в направлении увеличения VEGF-градиента и начинают миграцию. Сами по себе концевые клетки не пролиферируют, но способствуют активной пролиферации близлежащих эндоте-лиоцитов [6, 42].
На стадии пролиферации эндотелиоциты обладают высокой активностью протеаз. Они с помощью этих ферментов (в том числе и ме-таллопротеаз матрикса) расщепляют молекулы экстрацеллюлярного матрикса (например, коллаген и эластин). Од
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.