научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ФУНКЦИЙ ФАГОЦИТИРУЮЩИХ КЛЕТОК Биология

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ФУНКЦИЙ ФАГОЦИТИРУЮЩИХ КЛЕТОК»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 4, с. 342-353

УДК 612.018.2:612.017.12

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДРЕНЕРГНЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ФУНКЦИЙ ФАГОЦИТИРУЮЩИХ КЛЕТОК

© 2004 г. Е. Г. Орлова, С. В. Ширшев

Институт экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, Пермь

Рассмотрено участие адренергических соединений в регуляции основных эффекторных функций фагоцитирующих клеток. Представлены структура, механизмы сигнальной трансдукции и экспрессия разных типов адренорецепторов на фагоцитах. Проанализированы возможные молекулярные механизмы адренергической регуляции фагоцитарной активности, кислородзависимой микроби-цидности и генерации активных форм азота фагоцитами, а также роль адренергических соединений в формировании спектра продуцируемых цитокинов и направленности развития иммунного ответа.

ВВЕДЕНИЕ

Адренергические соединения, адреналин и нор-адреналин, являются важнейшими факторами нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы при различных физиологических и патологических состояниях [19, 45, 99]. Участие катехоламинов в модуляции иммунных реакций определяется симпатической иннервацией лим-фоидных органов и экспрессией специфических адренорецепторов на иммунокомпетентных и акцессорных клетках [6, 45, 99, 102]. Многочисленные литературные данные свидетельствуют о важной роли адренергических соединений в регуляции эффекторных функций фагоцитирующих клеток [1, 3, 6, 7, 13, 98, 99]. При стрессе и ряде состояний, сопровождающихся повышением уровня катехоламинов, механизмы адренергического контроля врожденного звена иммунитета наиболее значимы и определяют характер иммунного реагирования. Дальнейшая систематизация знаний о молекулярных основах иммуномодулирующего действия данной группы соединений необходима для понимания механизмов регуляции иммунных реакций при различных физиологических и патологических состояниях.

СТРУКТУРА, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СИГНАЛЬНОЙ ТРАНСДУКЦИИ

И ЭКСПРЕССИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ НА ФАГОЦИТИРУЮЩИХ КЛЕТКАХ

Адренергические соединения, адреналин и нор-адреналин, образуясь в мозговом слое надпочечников и в симпатических ганглиях, секретируют-ся в кровь или непосредственно в лимфоидные органы и регулируют пролиферацию, дифферен-цировку, процессы миграции и функциональную активность клеток иммунной системы [6, 8, 19, 45]. Влияние катехоламинов, адреналина и норад-

реналина, на иммунокомпетентные и акцессорные клетки опосредуется через специфические мембранные рецепторы [6, 99]. Адренорецепто-ры (АР) по своей природе - это гликопротеины с молекулярной массой 60000-80000 Дальтон, принадлежащие к Я(7)в семейству рецепторов, сцепленных с в-белками, и характеризующиеся наличием внеклеточного гликозилированного К-кон-цевого и внутриклеточного С-концевого участка и семи трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями [24]. Идентифицировано девять подтипов рецепторов к катехоламинам: а1А, а1В, ат, а2А, а2В, а2С, р1, Р2, Р3 [24]. Большинство тканей экспрессируют различные типы АР [44]. Высокая степень генетического полиморфизма, характерная для АР, предполагает наличие широкого спектра биологического ответа клеток на одно и то же соединение при развитии различных физиологических и патологических состояний. Наиболее высокая степень полиморфизма наблюдается у р2-АР [24].

На фагоцитирующих клетках обнаружены различные типы Ар. Р2-АР экспрессируются на макрофагах [9], нейтрофилах [79, 80], эозинофи-лах [106], тучных клетках [15] и базофилах [16], а также клетках стромального микроокружения [102]. На альвеолярных макрофагах присутствуют также и Рх-АР [29].

Экспрессия а1-АР выявлена как на моноцитах [64, 93], так и на альвеолярных [64] и перитоне-альных макрофагах [61]. На основании анализа фармакологических эффектов селективных антагонистов а2-АР можно предполагать наличие и этого типа АР на фагоцитах [64, 93, 99].

Выраженным влиянием на чувствительность тканей к адренергической стимуляции обладают глюкокортикоиды, под действием которых возрастает плотность и аффинность Р-АР, в том числе и на фагоцитирующих клетках [2]. Тиреоидные гор-

моны также увеличивают чувствительность тканей к адренергической регуляции, усиливая экспрессию ß-AP и снижая экспрессию агАР [6]. Введение экзогенного адреналина повышает число 02-АР на мононуклеарных лейкоцитах периферической крови [69], а добавление ß2-адренер-гического агониста усиливает экспрессию агАР на моноцитах [93]. Таким образом, помимо высокого разнообразия АР, имеет место также их селективная регуляция со стороны медиаторов эндокринной системы.

Трансдукция сигнала через все типы АР регулируется G-белками [52]. G-белок представляет собой гетеротример с субъединицами а, ß и у [52, 53]. Основную эффекторную функцию выполняет Ga-субъединица [20]. По сходству в аминокислотной последовательности выявлены 4 семейства а-субъединицы: Gas, GOj, GOq и Ga12. Gas субъединица стимулирует, а Ga; субъединица ингибирует все изоформы аденилатциклазы (Ац). Gaq индуцирует активацию мембранного фермента фос-фолипазы C (PLC). Функции Ga12 субъединицы изучены недостаточно [52, 53].

Взаимодействие катехоламинов с АР инициирует конформационные изменения последнего, результатом чего является диссоциация G-белка на ГТФ-ассоциированную Ga-субъединицу и Gßy-комплекс [20, 52, 53]. Ga-субъединица передает сигнал внутриклеточным эффекторным молекулам, таким как Ац и PLC, а Gßy-комплекс активирует специфические рецепторные киназы, запускающие десенситизацию рецептора [20, 43, 52, 53].

Молекулярный механизм трансдукции сигнала через все типы ß-АР опосредован активацией Ац и повышением уровня циклического аденозинмо-нофосфата (цАМФ), который выступает аллос-терическим активатором цАМФ-зависимой про-теинкиназы А (РКА) [43].

Связывание а2-АР с соответствующими лиган-дами, напротив, подавляет активность Ац за счет взаимодействия с GOj-субъединицей, что препятствует накоплению цАМФ в клетке. Трансдукция сигнала через а1-АР опосредована стимуляцией PLC, которая инициирует гидролиз фосфатиди-линозитола-4,5-дифосфата (PIP2) с образованием двух вторичных мессенджеров: инозитол-1,4,5-три-фосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG) [60]. DAG активирует серин-треониновую протеинки-назу C (РКС), а IP3 вызывает приток ионов Ca2+ в цитоплазму за счет его выхода из эндоплазмати-ческого ретикулума (ЭПР) [39, 60].

Таким образом, основными внутриклеточными посредниками, реализующими эффекты адре-нергических агонистов на молекулярном уровне, являются цАМФ, IP3, DAG и ионы Ca2+, которые через специфические протеинкиназы определяют фосфорилирование соответствующих факто-

ров транскрипции и реализацию биологических эффектов [52, 53].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК

Направленность регуляторных эффектов ад-ренергических соединений на фагоцитарную активность клеток зависит от уровня экспрессии того или иного типа специфических рецепторов на фагоцитах. Результаты экспериментов с использованием селективных агонистов и антагонистов АР убедительно показывают, что адренергичес-кие соединения угнетают поглотительную активность мононуклеарных фагоцитов и гранулоци-тов, реализуя свои эффекты через Р-АР [13, 27, 86], поскольку а-адренергические антагонисты эрготомин и фентоламин оказывают действие, сходное с введением адреналина [13]. Стимуляция соответствующими лигандами Р2-АР угнетает фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов [22, 27, 86, 96, 114]. Напротив, предварительная блокада Р-АР пропранололом в этих условиях полностью исключает супрессорный эффект Р2-адренерги-ческих агонистов [22, 86, 96].

Преимущественная стимуляция адренергичес-кими соединениями а-АР при остром иммобилиза-ционном стрессе повышает фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови крыс, поскольку введение Р-адреноблокатора пропрано-лола усиливает активирующее влияние стресса на функции фагоцитирующих клеток [7, 98]. Таким образом, угнетающий эффект адренергических соединений на фагоцитарную активность клеток реализуется через Р-АР, а активирующее действие опосредуется стимуляцией а-АР.

Анализ механизмов сигнальной трансдукции данной группы соединений показал, что снижение лизиса инфицированных вирусом и опухолевых клеток макрофагами при инкубации с норадрена-лином и адреналином сопровождается накоплением цАМФ в фагоцитах [70, 71], причем предварительная инкубация макрофагов с цАМФ-повы-шающим агентом, дибутирил-цАМФ (дб-цАМФ), потенцирует супрессорный эффект норадренали-на на лизис опухолевых клеток [70, 71]. Моделирование стимуляции Р-АР внесением дб-цАМФ и других цАМФ-повышающих агентов, таких как простагландин Е2 (РвЕ2), ингибитор фосфодиэс-теразы IV (PDE IV) угнетает поглощение нейтро-филами иммунных комплексов [14, 27, 87, 114], а также фагоцитоз бактерий моноцитами периферической крови [22]. При этом накопление цАМФ в клетке при сочетанном действии РвР2 и ингибитора PDE значительно усиливает угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов [14]. Снижение внутриклеточной концентрации цАМФ при введе-

нии Р-адреноблокаторов, ингибиторов РЬА2 и циклоксигеназы (СОХ) предотвращает цАМФ-зависимую супрессию поглотительной функции фагоцитов [14, 22, 27].

Таким образом, цАМФ выступает основным медиатором регуляторного действия адренергических соединений на фагоцитарную активность клеток. Так, накопление внутриклеточного цАМФ при взаимодействии агонистов с Р-АР угнетает фагоцитарную активность клеток, тогда как снижение его концентрации при стимуляции а2-АР оказывает противоположное действие. Как отмечалось ранее, молекулярный механизм реализации всех цАМФ-зависимых эффектов адренергических соединений опосредован РКА. Показано, что Р2-ад-реномиметик угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов, ингибируя полимеризацию актина [114]. Блокада действия РКА соответствующим ингибитором подавляет супрессорный эффект агониста Р2-АР на поглотительную функцию нейтрофилов [114].

Анализ молекулярных механизмов реализации основных эффекторных функций фагоцитов показывает, что процесс фагоцитоза инициируется взаимодействием экзог

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»