научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАРДИОМИОГЕНЕЗА И ПЕРСПЕКТИВЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Биология

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАРДИОМИОГЕНЕЗА И ПЕРСПЕКТИВЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2008, том 42, № 5, с. 856-866

УДК 577.218

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАРДИОМИОГЕНЕЗА И ПЕРСПЕКТИВЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КАРДИОМИОЦИТОВ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ1

© 2008 г. В. П. Ширинский*, А. Ю. Хапчаев, О. В. Степанова

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, Москва, 121552

Поступила в редакцию и принята к печати 01.04.2008 г.

В обзоре рассмотрено состояние исследований в области молекулярно-генетических и клеточных механизмов развития сердца и перспективы применения результатов этих исследований для восстановления численности кардиомиоцитов в пораженном миокарде при сердечной недостаточности.

Ключевые слова: кардиомиогенез, высшие позвоночные, кардиогенная мезодерма, мастер-гены, сигнальные каскады, факторы транскрипции, сократительная система, пролиферация и гипертрофия кардиомиоцитов, стволовые клетки, клеточная терапия, сердечная недостаточность.

MOLECULAR MECHANISMS OF CARDIOMYOGENESIS AND PERSPECTIVES OF CARDI-OMYOCYTE REGENERATION IN CARDIAC FAILURE, by V. P. Shirinsky*, A. Yu. Khapchaev, O. V. Stepanova (Russian Cardiology Research and Production Center, Moscow, 121552 Russia; *e-mail: shirinsky@cardio.ru). This review analyzes the current state in investigations of molecular, genetic and cellular mechanisms of cardiac development as well as perspectives to use this knowledge for treatment of cardiac failure by means of replenishing cardiomyocytes in damaged myocardium.

Keywords: cardiomyogenesis in higher vertebrates, cardiogenic mesoderm, master genes, signaling cascades, transcription factors, contractile system, cardiomyocyte proliferation and hypertrophy, stem cells, cell therapy, cardiac failure.

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) приобретает все больший вес в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. Только в США 5 млн. человек больны ХСН, и каждый год этот диагноз ставится 500 тыс. человек. Это заболевание развивается постепенно и выражается в снижении насосной функции сердца. При этом страдает снабжение кровью всех органов и тканей, включая само сердце. У больных развивается одышка, наступает быстрая утомляемость, а в далеко зашедших случаях возникают отеки и выраженные метаболические нарушения. Причинами ХСН могут быть ишемическая болезнь, артериальная гипертония, инфаркт миокарда, токсическое и инфекционное повреждение сердца, наследственная патология сократительной системы кардиомиоцитов, аритмии и др. Эти факторы приводят к некро-зу/апоптозу части клеток сердечной мышцы, которые не восполняются путем деления оставшихся кардиомиоцитов вследствие их низкой пролифера-

1 С цветными рисунками к данной статье можно ознакомиться на веб-сайте журнала: http://www.molecbio.com

*Эл. почта: shirinsky@cardio.ru

тивной активности. В связи с этим течение ХСН необратимо, однако во многих случаях удается замедлить патологический процесс путем применения современных лекарственных схем, электростимуляции сердца, диеты и правильного образа жизни. Тем не менее, при тяжелых формах ХСН, например, при дилатационной кардиомиопатии сохранить больному жизнь удается только с помощью пересадки сердца или применения механических средств поддержания насосной функции левого желудочка. Основную проблему при пересадке сердца представляет нехватка донорских органов (50 тыс. человек в США умирают ежегодно, не дождавшись донорского сердца), высокая стоимость операции и необходимость постоянного приема им-мунодепрессантов. Механический левый желудочек сегодня применяется лишь как временное средство поддержания жизни больного, ожидающего донорское сердце. Сложившаяся ситуация побуждает разрабатывать альтернативные подходы к восстановлению функции сердца, основанные на репо-пуляции пораженного миокарда кардиомиоцитами, вновь созданными из собственных клеток больного с помощью современных молекулярно-генетиче-

Рис. 1. Происхождение камер сердца из кардиогенной мезодермы. Эмбрион мыши на 7.5 день (Е7.5) развития (на рисунке слева). Первичное (1) и вторичное (2) кардиогенные поля расположены в краниальной части по обеим сторонам первичной бороздки (пб). Красным цветом (для полиграфического варианта статьи - •) выделены участки кардиаль-ной мезодермы, которые развиваются к 11.5 (на рисунке справа) дню (Е11.5) в левый желудочек (лж), синим цветом (для полиграфического варианта - О) - в левое и правое предсердие (лп, пп), светло-сиреневым цветом (для полиграфического варианта - серый) в правый желудочек (пж) и выносящий тракт (вт).

ских и клеточно-биологических методов. В настоящем обзоре рассмотрены основные тенденции в этой области.

ПОИСК МАСТЕР-ГЕНОВ КАРДИОМИОГЕНЕЗА

Наиболее последовательным путем решения проблемы "создания" новых кардиомиоцитов является расшифровка молекулярных механизмов их естественного образования в эмбриогенезе. Знания о ключевых генах кардиомиогенеза и сигнальных каскадах, в которые вовлечены их продукты, могут затем быть использованы для направленной трансформации малодифференцированных клеток-предшественников в клетки сердечной мышцы.

Эмбриогенез сердца

Сердце - первый орган, который возникает в эмбриогенезе высших позвоночных. Предшественники кардиомиоцитов выявляются уже на стадии ранней гаструлы (у птиц - на стадии 3 по Hamburger-Hamilton (НН3), у мыши - на стадии 6.5 дней эмбрионального развития (Е6.5)), когда они представле-

ны небольшой (около 50 клеток у мыши) популяцией, располагающейся по обеим сторонам и ближе к краниальной части формирующейся первичной полоски [1, 2]. Во время гаструляции часть клеток наружного зародышевого листка (в том числе, предшественники кардиомиоцитов), претерпевая переход из эктодермально-эпителиальных в мезо-дермальные, мигрирует через первичную полоску, формируя мезодермальный листок. На этой стадии происходит дивергенция предшественников кардиомиоцитов, образующих затем первичное и вторичное кардиогенные поля [3]. Предшественники кардиомиоцитов быстро мигрируют по полуокружностям в краниолатеральном направлении с обеих сторон от срединной линии, формируя на стадии НН5-6 у цыпленка [4] и Е7.5 у мыши [2] первичное кардиогенное поле (рис. 1). Данная область представлена в форме полумесяца по обеим сторонам от срединной линии. На этой стадии развития клетки кардиогенной мезодермы активно пролиферируют [5], при этом кардиогенное поле приобретает ме-диолатеральную гетерогенность: предшественники левого желудочка и предсердий располагаются в латеральных областях, тогда как предшественники правого желудочка и выносящего тракта лока-

лизуются в медиальной области (вторичное кардио-генное поле). На следующем этапе развития билатеральные участки первичного кардиогенного поля сливаются с образованием сократимой сердечной трубки, последняя начинает складываться вправо и впоследствии формирует четырехкамерное сердце [6, 7]. Клетки вторичного кардиального поля активно рекрутируются формирующимся сердцем на стадии изгиба сердечной трубки и формирования сердечных камер, участвуя в формировании правого желудочка и выносящего тракта [8-10]. ^гласно результатам трансплантационных исследований на ранних эмбрионах (HH3 у цыпленка), клетки кардиогенной мезодермы характеризуются необратимостью кардиального пути развития, тогда как на предыдущих этапах судьба клеток, мигрирующих в кардиогенное поле, еще не определена окончательно. Собственно дифференцировка кардиомиоци-тов, т.е. появление у них специализированных сократительных структур, происходит непосредственно перед образованием сердечной трубки [1].

Молекулы и гены, участвующие в кардиомиогенезе

Несмотря на достаточно подробную морфологическую картину формирования сердца, молекуляр-но-генетические механизмы, лежащие в основе этого процесса, во многом неясны. Существенный импульс поиску регуляторов кардиомиогенеза придало обнаружение так называемых "мастер-генов", управляющих дифференцировкой скелетной мышцы. В течение короткого времени были найдены четыре близкородственных фактора транскрипции -MyoD, Myf5, Mrf4 и миогенин (MyoG), относяшихся к классу факторов bHLH (basic helix-loop-helix), которые управляли дифференцировкой предшественников миобластов скелетных мышц в зрелые мышечные волокна [11, 12]. Более того, биосинтез MyoD в клетках различного типа, таких как фиб-робласты, нейроны, адипоциты, приводил к их трансдифференцировке в скелетные миоциты [13]. Таким образом, в случае скелетного миогенеза удалось идентифицировать ограниченное число генов, которые кодируют факторы транскрипции, способные активировать и поддерживать скелетномы-шечный фенотип и одновременно репрессировать альтернативные программы развития в клетках. Вместе с тем, совокупность эмбриональных сигналов, приводящих к активации биосинтеза наиболее ранних миогенных факторов MyoD и Myf5, остается невыясненной.

Несмотря на большое сходство в строении и функциях скелетной и сердечной мышцы, оказалось, что ни MyoD, ни его гомологи не принимают участия в дифференцировке кардиомиоцитов, указывая на значительные различия этих двух программ развития. Тем не менее, изучение молекуляр-но-генетических механизмов кардиомиогенеза ак-

тивно продолжается, и ниже мы проанализируем современное состояние этой проблемы.

В настоящее время идентифицирован ряд факторов транскрипции и внеклеточных сигнальных молекул, вовлеченных в формирование сердца на различных этапах кардиогенеза (рис. 2). Установлено, что важнейшую роль в формировании кардиогенной мезодермы и в ее последующей диверсификации играют морфогенные сигналы, поступающие из энтодермы и эктодермы, и представленные такими семействами молекул, как Wnt (Wingless + Int-1), BMP (Bone Morphogenic Protein), Shh (Sonic hedgehog), FGF (Fibroblast Growth Factor) и др. [14, 15]. Cö-четание репрессорных и активирующих воздействий создает, вероятно, уникальный фон для реализации кардиогенной программы в мезодерме и экспрессии кардиоспецифичных генов, начиная с мастер-генов.

Обнаружение у Drosophila melanogaster гена tinman (NK4), продукт которого относится к семейству NK гомеобоксных факторов транскрипции и необходим

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком