научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОПУХОЛЕВОГО НЕОАНГИОГЕНЕЗА Биология

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОПУХОЛЕВОГО НЕОАНГИОГЕНЕЗА»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2004, том 124, № 5, с. 480-488

УДК 616-006-091.8:577.2

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОПУХОЛЕВОГО НЕОАНГИОГЕНЕЗА

© 2004 г. Е. В. Черноглазова, Ж. Н. Дбар, Е. В. Степанова

Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН, Москва

Рассмотрены основные стимуляторы (фактор роста эндотелия сосудов, основной фактор роста фи-бробластов и другие) и ингибиторы (тромбоспондин-1, ангиостатин, эндостатин, и другие) неоанги-огенеза. Обсуждена роль онкогенов (Ras, Myc, Src, Her2/neu) и опухолевых супрессоров (р53, VHL) в регуляции неоангиогенеза.

ВВЕДЕНИЕ

В последнее десятилетие внимание исследователей привлекает проблема неоангиогенеза опухолей. Недостаток в питательных веществах и кислороде, необходимых для роста опухоли, приводит к появлению клонов опухолевых клеток, выделяющих факторы, стимулирующие неоанги-огенез. Появление новых микрососудов - необходимый процесс, способствующий росту опухоли, также увеличивающий ее метастатические способности [22]. Высокоангиогенные опухоли имеют больше возможностей индуцировать рост новых сосудов при метастазировании, по сравнению с низкоангиогенными, при которых метастазиру-ющие клоны находятся в "дремлющем" состоянии. Экспериментальные исследования in vivo, иммуногистохимические и биохимические исследования различных опухолей человека неоднократно демонстрировали зависимость роста опухоли и метастазирования от ангиогенной активности первичного очага [23, 63]. Понимание механизмов неоангиогенеза и роли ключевых белков, участвующих в этом процессе, позволит эффективно блокировать/стимулировать формирование новых микрососудов в терапевтических целях.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ОПУХОЛЕВОГО НЕОАНГИОГЕНЕЗА

Известно три основных механизма образования новых микрососудов: неоангиогенез (формирование новых микрососудов делением эндотелиальных клеток (ЭК) посткапиллярных венул), васкулогенез (образование новых микрососудов из клеток-предшественников гематопоэза) [14] и интуссуцептив-ный ангиогенез (формирование новых микрососудов из капиллярных сплетений без врастания) (рисунок) [35]. Среди этих процессов неоангиогенез имеет ведущее значение.

Неоангиогенез - комплексный процесс. В ответ на ангиогенные стимулы происходит: (а) миграция

перицитов от базальной мембраны капилляра; (б) секреция различных протеаз "активированными" эндотелиальными клетками; (в) деградация экс-трацеллюлярного матрикса вокруг капилляра; (г) миграция и пролиферация эндотелиальных клеток; (д) образование мигрирующими клетками трубочко-подобных структур; (е) образование анастомозов с близлежащими кровеносными сосудами; (ж) кровоток по вновь сформированному капилляру.

Ангиогенная активность опухоли обусловлена сложным балансом между стимуляторами и ингибиторами ангиогенеза. Когда факторы роста (ФР) эндотелия продуцируются в избытке, равновесие смещается в сторону образования новых кровеносных сосудов. Фактор роста эндотелия сосудов (УБОГ) занимает позицию главного ми-тогена эндотелиальных клеток, его присутствие требуется для образования незрелых сосудов при васкулогенезе или неоангиогенезе.

Ангиопоэтин-1 и эфрин-В2 частично обеспечивают дальнейшее преобразование и созревание первично незрелой сети кровеносных сосудов. Ан-гиопоэтин-1 способствует формированию контактов с перицитами и гладко-мышечными клетками, обеспечивая стабилизацию микрососудов [56]. В дальнейшем ангиопоэтин-1 продолжает оставаться главным фактором поддержания стабильности покоящихся зрелых эндотелиальных клеток. В дестабилизацию микрососудов вовлечен природный антагонист ангиопоэтина-1 - ангиопо-этин-2 [37]. Он связывается с Т1е-2 рецептором на поверхности клеток, блокируя его связывание с ангиопоэтином-1. Это приводит к нарушению контактов эндотелия с поддерживающими клетками, что повышает чувствительность эндотелиальных клеток к действию митогенных и хемо-таксических сигналов, вырабатываемых опухолью. Семейство эфринов играет важную роль в формировании венозно-артериальных анастомозов [62].

УБОБ, ангиопоэтины и эфрины необходимы для преобразования сосудов при эмбриональном

Ангиогенез Васкулогенез

Молекулярные механизмы образования новых сосудов [7].

развитии и во взрослом организме. Так, введение одного фактора приводит к определенным изменениям в микрососудистой сети, но не к завершенному процессу формирования сосудов [67]. Например, введение VEGF взрослым животным инициирует процессы неоангиогенеза с образованием незрелых, высокопроницаемых и нестабильных сосудов. Экспрессия ангиопоэтина-1 необходима для дальнейшего созревания - она защищает сосудистую сеть, делая микрососуды устойчивыми к повреждениям и стимуляции, вызванной VEGF или воспалительными процессами. Хотя роль каждого из этих специфических ростовых факторов сосудов более или менее определена, еще не совсем понятно, как мы можем манипулировать этой системой для терапевтического применения.

ОСНОВНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ НЕОАНГИОГЕНЕЗА

Хорошо известны и охарактеризованы функции отдельных стимуляторов и ингибиторов неоангиогенеза in vitro и in vivo [10, 21]. Однако данные об их взаимодействии в ткани опухоли и вли-

янии на прогрессирование и метастазирование опухолей человека малочисленны, до конца не определена их роль для прогноза течения опухолевого процесса.

К стимуляторам неоангиогенеза относят ряд факторов роста, белков хемотаксиса и реконструкции стромы. Факторы роста активируют пролиферацию эндотелиальных клеток и фибробла-стов, стимулируют выброс факторов роста из макрофагов, фибробластов и вновь образованных эндотелиальных клеток. Белки хемотаксиса привлекают эндотелиальные и другие клетки в область строящегося сосуда, а белки реконструкции стромы расщепляют компоненты межклеточного матрикса [7]. Краткая характеристика наиболее значимых стимуляторов ангиогенеза представлена в табл. 1.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF/VPF -Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular Permeability Factor) оказывает ангиогенное действие, значительно повышает проницаемость сосудов, а также стимулирует продукцию активаторов плаз-миногена клетками эндотелия [20].

Таблица 1. Основные стимуляторы неоангиогенеза

Белок

VEGF

Рецепторы к VEGF, нейропилины

Ангиопоэтин-1 и Tie-2

PDGF-BB и рецепторы

TGF-ß1, эндоглин, рецепторы к TGF-ß

FGF, HGF, MCP-1

Интегрины Ovß3, avß5, «sßi

VE-кадхерин, CD31 Эфрины

Активаторы плазми-ногена, MMP

PAI-1

NOS; COX-2

AC 133

Хемокины Id1/Id3

Функция

Стимулирует васкуло/ангиоге-нез, обеспечивает выживаемость ЭК, адгезию лейкоцитов

Обеспечивают интеграцию сигналов ангиогенеза и выживаемости

Обеспечивают стабилизацию сосудов, ингибирование проницаемости сосудистой стенки

Привлечение гладко-мышечных клеток

Стимулируют синтез компонентов межклеточного мат-рикса

Стимулируют ангио/артерио-генез

Являются рецепторами для компонентов межклеточного матрикса

Обеспечивают взаимодействие ЭК

Регулируют дифференцировку артериальных и венозных сосудов

Вызывают ремоделирование межклеточного матрикса, высвобождение и активацию ростовых факторов

Обеспечивают стабилизацию сосудов

Стимулируют неоангиогенез и вызывают вазодилятацию

Регулируют дифференцировку ангиобластов

Участвуют в ангиогенезе

Определяют пластичность ЭК

Как показано в работах [43, 68], выработка VEGF усиливается не только под действием гипоксии, но и под влиянием IL-1, IL-6, IL-8, TGF-ß, PDGF, HGF, TNF-a, bFGF и ослабляется под влиянием IL-10 и IL-13. Специфика тканевого микрокружения также оказывает влияние на уровень экспрессии VEGF: в хорошо васкуляризованных опухолях желудка продукция VEGf значительно выше, чем в карциномах кожи, практически лишенных сосудов. Этот факт был продемонстрирован и на опухолях рака молочной железы, шейки матки, легкого, простаты, пищевода, прямой кишки и других [4, 49, 68].

Основной фактор роста фибробластов (bFGF - basic Fibroblast Growth Factor, FGF-2) - из всех белков семейства факторов роста фибробла-

стов наиболее значимый для стимуляции неоангиогенеза фактор роста. Функции bFGF отличаются в разных типах клеток и тканей. Он является ангиогенной молекулой in vivo и in vitro, стимулирует рост гладко-мышечных клеток, заживление ран, репарацию тканей. Кроме того, bFGF стимулирует гематопоэз и участвует в диф-ференцировке и функционировании нервной и костной системы [13]. Фактор bFGF активирует пролиферацию, миграцию ЭК и формирование ка-пилляроподобных структур в системах in vitro [3]. Он также регулирует экспрессию некоторых молекул, необходимых для неоангиогенеза: VEGF, интерстициальных коллагеназ, активатора плаз-миногена урокиназного типа (uPA), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), uPA рецепторов и ß1 интегринов [33]. Помимо этого, bFGF стимулирует деление гладко-мышечных клеток стенок сосудов. Для многих карцином показано, что экспрессия bFGF коррелирует с присутствием в опухоли VEGF и ухудшением выживаемости больных [45, 57].

Трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß - Transforming growth factor-beta) относится к семейству гомологичных полипептидов, которое включает три изоформы указанного фактора (TGF-ß 1, TGF-ß2, TGF-ß 1.2). In vitro TGF-ß ингибирует пролиферацию Эк, тогда как in vivo обладает мощным ангиогенным действием. Такой парадокс между действиями TGF-ß in vitro и in vivo может быть обусловлен непрямым влиянием этого фактора на рост клеток эндотелия. Эксперименты показали, что TGF-ß активирует макрофаги, фибробласты и Т-лимфоциты, которые синтезируют и секретируют проангиоген-ные молекулы [52]. Кроме того, TGF-ß является хемоаттрактантом для перечисленных клеток, а также опосредованно стимулирует продукцию коллагена и фибронектина. Механизм действия TGF-ß зависит от природы межклеточных контактов и формы клеток, наличия/отсутствия специфических рецепторов внеклеточного вещества, а также клеток, которые могут модулировать его действие [18, 52].

Эпидермалъный фактор роста (EGF - Epidermal Growth Factor) вырабатывается клетками опухолей, моноцитами и тромбоцитами. EGF и гомологичный ему TGF-a стимулируют пролиферацию клеток эндотелия, фибробластов в присутствии экзогенных протеиназ, спосо

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком