научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ МАКРОФАГОВ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ) Химия

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ МАКРОФАГОВ (ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ)»

БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, 2011, том 37, № 4, с. 437-451

^ ОБЗОРНАЯ

СТАТЬЯ

УДК 57.083.3

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ АКТИВНОСТИ МАКРОФАГОВ © 2011 г. Л. В. Оноприенко

Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997ГСП, Москва, В-437, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 Поступила в редакцию 20.08.2010 г. Принята к печати 13.10.2010 г.

В статье систематизированы современные представления о наиболее часто встречающихся видах активации макрофагов: классической, альтернативной и активации типа II. Обсуждаются механизмы индукции и регуляции этих трех видов активации. Показано, что любые популяции макрофагов меняют свои свойства в зависимости от их микроокружения и конкретной биологической ситуации ("функциональная пластичность" макрофагов). Кроме наиболее выраженных и хорошо известных функциональных состояний (классической и альтернативной активации и активации типа II), существует множество промежуточных состояний, характеризующихся самыми различными сочетаниями их физиологических свойств, включая элементы всех трех вышеперечисленных видов активации. Регуляция активности макрофагов осуществляется сложной сетью взаимосвязанных каскадных механизмов.

Ключевые слова: активация макрофагов классическая, альтернативная, типа II, функциональный фенотип макрофагов, 1ГИ-у, ТШ-а, Н-1, Н-2, И-4, Н-10, Н-12.

ВВЕДЕНИЕ

Термин макрофаги был введен И.И. Мечниковым, который более 100 лет назад стал лауреатом Нобелевской премии за открытие защитного процесса живых организмов — фагоцитоза, т.е. активного захвата и поглощения своих поврежденных или чужеродных живых клеток и неживых частиц фагоцитами [1]. В течение долгого времени иммунологи уделяли много внимания изучению роли этих клеток в фагоцитозе и представлении антигена

и гораздо меньше исследовали их участие в иммунном ответе.

Как известно, макрофаги играют важнейшую роль в процессах удаления стареющих, умирающих и мертвых клеток и коррекции, а также репарации тканей после травм и инфекций [2]. Макрофаги — это удивительные клетки, которые разрушают приблизительно 2 х 1011 эритроцитов в день, что приводит к возможности повторного использования почти 3 кг железа и гемоглобина в год. Они также участвуют в удалении остатков

Сокращения: COX-2 — циклооксигеназа-2 (Cyclooxygenase-2); DAMPs — молекулярные структуры, ассоциированные с повреждениями (Damage-Associated Molecular Patterns); eIF — эукариотический фактор инициации (eukaryotic Initiation Factor); HSC — гемо-поэтическая стволовая клетка (Hemopoietic Stem Cell); FADD — домен смерти, ассоциированный с Fas (Fas-Associated Death Domain); GAF — фактор активации IFN-y (interferon-Gamma Activation Factor); GAS — участок активации IFN-y (interferon-Gamma Activation Site); GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor); HSP — белки теплового шока (Heat Shock Proteins); IFN-a, IFN-P и IFN-y — интерфероны a, P и у (Interferons a, P, and y); IgG — иммуноглобулин класса G; IL — интерлейкин (Interleukin); iNOS — индуцируемая NO-синтаза (inducible Nitric Oxide Synthase); ITAM — иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif); ITIM — иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif); IRAC — киназа, ассоциированная с рецептором интерлейкина 1 (Interleukin-1-Receptor-Associated kinase); JAK — Janus-киназа (Janus Kinase или Just Another Kinase); LDL — липопротеины низкой плотности (Low Density Lipoproteins); LPS — липополисахарид; M-CSF — макрофа-гальный колониестимулирующий фактор (Macrophage Colony-Stimulating Factor); MAPK — митогенактивируемая протеинкиназа (Mitogen-Activated Protein Kinase); MHC I и II — главный комплекс гистосовместимости I и II классов (Major Histocompatibility Complex type I or type II); MSP — белок, стимулирующий макрофаги (Macrophage Stimulating Protein); NK — клетки, естественные киллеры (Natural Killer Cells); PAMPs — патогенассоциированные молекулярные структуры (Patogen-Associated Molecular Patterns); PG — простагландин; PGE2 — простагландин E2; PPAR-y — рецептор у, активируемый фактором пролиферации пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor у); PRR — образраспознающий рецептор (Pattern-Recognition Receptor); SIRPa — белок a, регулирующий передачу сигнала (Signal Regulatory Protein a); SOCS — супрессор цитокиновых сигналов (Suppressor of Cytokine Signaling); SODD — супрессор цитокиновых сигналов (Silencer Of Death Domain); STAT — переносчики сигналов и активаторы транскрипции (Signal Transducer and Activator of Transcription); STK/RON — тирозинкиназный рецептор стволовых клеток (Stem-cell-derived Tyrosine Kinase Receptor); TGF-P — трансформирующий фактор роста P (Transforming Growth Factor P); TLR — Toll-подоб-ный рецептор (Toll-Like Receptor); TNF-a — фактор некроза опухоли a (Tumor Necrosis Factor a); TRAF2 и TRAF6 — факторы 2 и 6, ассоциированные с рецептором TNF-a (TNF-Receptor-Associated Factors 2 and 6); Tregs — популяция регуляторных Т-клеток с фенотипом CD4+CD25+Foxp3+ (Regulatory T-cells); VEGF — фактор роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor). Автор для связи (тел.: (495) 335-53-66; эл. почта: onolv@mail.ru).

Костный мозг

Периферическая кровь

Нервная система

Печень Кости Легкие

Эпидермис

Соединительная ткань

Рис. 1. Схема происхождения и дифференцировки макрофагов. В костном мозге под действием дифференцирующих факторов (1Ь-3, ОМ-С8Б) из гемопоэтических стволовых клеток (Н8С) образуются моноциты. Они поступают в кровь, а потом мигрируют в ткани, формируя популяции резидентных макрофагов печени, костей, легких, нервной системы, эпидермиса, соединительной ткани и других органов.

клеток (так называемый клеточный мусор), образующихся при клеточной регенерации и быстро и эффективно уничтожают обломки апоптотиче-ских клеток [2], тем самым участвуя в процессах очистки, имеющих жизненно важное значение для организма хозяина.

Процессы гомеостатического клиренса — очищения жидкостей и тканей организма, инициируются при взаимодействии с фагоцитарными рецепторами, рецепторами фосфатидилсерина, тромбоспондина, интегринов (витронектина и фибронектина), рецепторов окисленных липо-протеинов низкой плотности (LDL) и рецепторов системы комплемента [3]. Большинство процессов фагоцитоза протекает ежедневно и независимо от других клеток иммунной системы и, в большинстве случаев, не приводит к развитию адаптивного иммунного ответа. Таким образом, первичная функция макрофагов заключается в очистке интерстициального пространства от чужеродного клеточного материала [2].

Некроз, являющийся следствием травмы или стресса, также приводит к появлению клеточного мусора, удаляемого макрофагами. Во многих случаях такие остатки некротизированных клеток, как белки теплового шока, ядерные белки, гисто-ны, ДНК и расщепляемые клеточными протеаза-ми компоненты внеклеточного матрикса [4],

представляют собой эндогенные сигналы опасности. Фагоцитоз этих компонентов макрофагами приводит к значительным изменениям в физиологии макрофагов, включая изменения в экспрессии их поверхностных белков и продукции цитокинов и медиаторов воспаления [4]. Таким образом, контакт с некротическими клетками, в отличие от контакта с апоптозными клетками, существенно меняет физиологию макрофагов.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ МАКРОФАГОВ

Макрофаги присутствуют практически во всех органах и тканях организма. Большинство резидентных макрофагов взрослого организма образуются в результате дифференцировки циркулирующих в периферической крови моноцитов с участием М-С8Б (рис. 1). Моноциты в свою очередь образуются в костном мозге из гемопоэтиче-ских стволовых клеток. Эти процессы регулируются взаимодействиями колониеобразующих факторов: 1Ь-3 и ОМ-С8Б [5]. Каждый день производится и выбрасывается в кровь около 5 х 109 моноцитов. Из крови они мигрируют в ткани регулярно или при воспалении, где пополняют ряды долгоживущих тканеспецифических макрофагов, например клеток Купфера в печени, остеокластов в кости, альвеолярных макрофагов в легких, клеток микро-

глии в нервной системе, клеток Лангерганса в эпидермисе, гистиоцитов в соединительной ткани (рис. 1). Макрофаги также можно обнаружить в желудочно-кишечном тракте, селезенке, пери-кардиальном пространстве и в интерстициальном пространстве поджелудочной железы и почек.

Такие резидентные макрофаги живут в тканях в течение нескольких лет и проявляют умеренную пролиферативную активность для поддержания численности популяции на постоянном уровне. При воспалении или стимуляции иммунитета в очаг воспаления дополнительно мигрируют моноциты с фенотипом, отличным от фенотипа резидентных макрофагов. Со временем вновь прибывшие моноциты/макрофаги адаптируются к новой микросреде и становятся практически неотличимыми от резидентных клеток. Благодаря этой способности моноцитов дифференцироваться в макрофаги со специфическим фенотипом в зависимости от органа или ткани, где они оказываются, появилась концепция функциональной пластичности макрофагов [6]. Это явление объясняет, в частности, различные и специфические функциональные фенотипы макрофагов различных миелоидных линий.

Однако резидентные макрофаги гетерогенны и внутри конкретного органа или ткани. Например, функциональный профиль макрофагов печени зависит от их близости к воротной вене. В целом, функциональный фенотип тканевых макрофагов не считается сейчас чем-то неизменным, он регулируется сигналами, поступающими от микросреды внутри ткани [6].

КЛАССИЧЕСКИ АКТИВИРОВАННЫЕ МАКРОФАГИ

Термин "классически активированные макрофаги" используется для определения эффектор-ных макрофагов, которые возникают во время клеточного иммунного ответа. Классическая активация макрофагов включает их стимуляцию с помощью двух сигналов (рис. 2) [7]. Первый сигнал обеспечивается 1КК-у, продуцируемым МК-клет-ками в низких концентрациях на самых ранних стадиях развития стресса или инфекции. 1КЫ-у подготавливает макрофаги к ак

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Химия»