научная статья по теме МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ Биология

Текст научной статьи на тему «МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2014, том 45, № 3, с. 57-65

УДК 577.29

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

ПАТОЛОГИИ

© 2014 г. В. Х. Хавинсон123, Н. С. Линькова24, Е. А. Морозова24, Е. О. Гутоп2, Е. В. Елашкина2

1Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН 2Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии 3 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова 4 Санкт-Петербургский государственный политехнический университет

В обзоре, с точки зрения молекулярной персонифицированной медицины, рассматривается прикладная значимость изучения экспрессии различных генетических и эпигенетических факторов (микроРНК, хемокины, цитокины, молекулы адгезии, факторы пролиферации и апоптоза эндотелия сосудов) как инновационного подхода к диагностике и лечению атеросклероза, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда. Приводятся данные о разработке новых биологически активных вазо- и кардиопротекторов на основе пептидов, способных регулировать синтез сигнальных молекул - маркеров сердечно-сосудистой патологии.

Ключевые слова: сигнальные молекулы, пептиды, микроРНК, предиктивная медицина, сердечнососудистая патология.

Сердечно-сосудистая патология (ССП) занимает первое место в мире среди заболеваний с высоким уровнем риска смертности. В экономически развитых странах основной причиной смертности является ишемическая болезнь сердца (ИБС) (12.2%), на втором месте (9.7%) - атеросклероз (World Health Statistics, 2008). Также согласно статистике ВОЗ более чем в 30% случаев причиной смерти является инфаркт миокарда (ИМ). В России ССП составляет примерно 55% в структуре причин общей смертности.

На сегодняшний день наблюдается тенденция к снижению среднего возраста манифестации ССП. За последние годы наибольший рост заболеваемости ССП в России наблюдается у лиц старше 25 лет [1-3, 30, 52].

Наиболее распространенной формой ССП является атеросклероз - заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов. Диагностика заболевания заключается в определении липидного баланса крови и концентрации холестерина и использовании физических методов исследования сосудов (рентгенологическое, ультразвуковое и др.). Поздние стадии

атеросклероза коронарных артерий сердца являются причиной развития ИБС, патологическому состоянию, характеризующемуся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда. Острой стадией ИБС является ИМ. Диагностика ИБС включает в себя неинвазивные (эхокардиография, холтеровское мониторирова-ние, нагрузочные тесты и др.) и инвазивные методы (селективная коронарография) [31].

При терапии атеросклеротического поражения сосудов широкое применение получили препараты, относящиеся к группам статинов, фибратов, секвестрантов жирных кислот и др. Для профилактики и лечения ИБС и ИМ применяют различные антигипертензивные средства, к которым относятся блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы Р-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды и др. Применение лекарственной терапии оказывает выраженный профилактический и терапевтический эффекты. Тем не менее, медикаментозное лечение не является универсальным и корректным для всех пациентов, что выражается в значительном снижении терапевтического действия препарата при длительном применении и возникновении побочных эффектов [11].

Поиск новых видов лечения ССП является одной из актуальных задач современной медицины. При этом для создания лекарственных средств нового поколения, безопасных и эффективных, необходимо использование методов молекулярной медицины (ММ).

ММ изучает молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе возникновения и развития патологических процессов в организме человека. Предиктивная медицина (ПМ) представляет собой раздел ММ, занимающийся диагностикой, профилактикой и лечением социально значимых заболеваний. Современные биомедицинские исследования опровергают представление о том, что лекарственные препараты универсальны для лечения определенного вида заболевания. В проявлении фармакологической активности лекарственного средства важную роль играют различные генетические и эпигенетические факторы, среди которых ключевое место занимают сигнальные молекулы, осуществляющие ней-роиммуноэндокринные взаимодействия между различными органами и тканями. Известно, что в основе патогенеза многих заболеваний лежат нарушения передачи информации между клетками. Таким образом, ПМ представляет собой инновационный индивидуальный подход в терапии ССП. Рассмотрим различные подходы к молекулярной диагностике и лечению ССП [6, 11].

Для диагностики и прогноза течения ССП предложено использовать показатель процентной частоты различных субпопуляций Г-лимфоцитов. Известно, что лимфоциты присутствуют в атеро-склеротических бляшках, причем большинство из них представляют собой CВ3+CD4+a/в Т-клетки. Клетки с таким фенотипом составляют приблизительно 2/3 от всех СВ3+Т-клеток в очагах развития ИМ. Лимфоциты секретируют у -интерферон (/РУ-у), интерлейкин-2 (/Ь-2), факторы некроза опухоли (ТУР-а и ТУР-в), которые активируют макрофаги и индуцируют развитие сосудистого воспаления. Полагают, что /РУ-у участвует в повреждении бляшки посредством уменьшения фиброзного утолщения [7, 13, 14, 48].

Развитие атеросклеротических бляшек индуцируют ТИ1 -цитокины, выделяемые Г-лимфо-цитами-хэлперами, факторы роста фибробластов (РОР) и тромбоцитарный фактор роста (РВОР) являются факторами роста, продуцируемыми макрофагами. ГН1-цитокины включают в себя такие сигнальные молекулы как /Ь-1, /Ь-12, /РУ-у, TNF-a, функциональная активность которых заключается в стимулировании цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров. Таким образом, ГИ1-цитокины являются основными индук-

- торами клеточно-опосредованного иммунного . ответа и ассоциированных с ним воспалитель-5 ных реакций в поврежденной сосудистой стенке. , Установлено, что факторы роста РОР и РВОР

- также обладают значительным влиянием на развитие атеросклероза. В частности, белок РВОР

- стимулирует деление гладкомышечных клеток . из медии в интиму сосуда. РОР активирует про- лиферацию не только гладкомышечных клеток,

но также профибробластов и эндотелиоцитов

, [7, 26, 33, 48, 53-54].

[ Также существует способ определения пред- расположенности к атеросклерозу. На первой , стадии осуществляется выявление в образце крови процентной частоты клеток, экспресси-. рующих активирующие цитокины, хемокины, 1 интегрины и селектины. Далее проводится опре-г деление частоты встречаемости трансмембран- ных глико протеинов, ответственных за активацию г клеток [7, 48].

Кроме того, информация для диагностики ССП $ может быть получена из биоптата сосуда. В нем _ исследуют экспрессию /Ь-1, /Ь-17, /РУ-а, в, у, ТУР-а, в, РОР, РВОР, колониестимулирующих . факторов О-СБР, ОЫ-СБР, Ы-ЬБР и трансформирующего фактора роста ТОР-в. Кроме того, важ-| ную диагностическую информацию может дать исследование экспрессии хемокинов [48].

Дендритные клетки, стимулирующие манифестацию атеросклероза, скапливаются в артериях . и атеросклеротических тканях и продуцируют . хемокин ССЬ17, являющиеся молекулой, инги-бирующей механизмы дезактивации иммунной системы. Присутствие хемокина ССЬ17 объяс-

- няет, почему стадия воспаления поврежденной

- ткани переходит в хроническую форму заболева-! ния. Таким образом, используя антитела против 1 хемокинов ССЬ17, можно диагностировать ранее г развитие атеросклероза [59].

На поздней стадии атеросклероз может приве-5 сти к возникновению ИБС - мультифакторному 1 сердечно-сосудистому заболеванию, характеризующемуся патологическими изменениями

- кардиомиоцитов (КМЦ). Нарушения структурно- функциональной организации КМЦ затрагивают процессы апоптоза, ангиогенеза и интерсти-

) циального фиброза, которые регулируются на посттранскрипционном уровне путем изменения

- экспрессии генов, кодирующих синтез белковых , факторов, ассоциированных с развитием заболе-

- вания. Каждый из этих генов служит мишенью для специфических микроРНК, которые различ-

- ным образом регулируют степень их экспрессии

- (рис. 1) [8, 40].

Антиапоптозные Антиангиогенные

миРНК1331 миРНК21 миРНК21 миРНК17-92 миРНК328

САЯР9\

V

РОСИ4

V

Апоптоз

Ангиогенез

Фиброз

л

Вс12 \

А

А

ШР70

УСАМ1

тр20

БргесИ

миРНК21 миРНК320

л

НШ-Ы

1ТОА6

ТСР1

О л л

ЕрИз\

СТСРI

НШ-ЫI

Яргу!

соь

миРНК210

миРНК126 миРНК17-92 миРНК21 миРНК29

Проапоптозные Проангиогенные

Рис. 1. Механизм генетической регуляции развития ишемической болезни сердца [8].

Различные кластеры микроРНК изменяют экспрессию генов путем индукции или ингибирова-ния основных процессов, связанных с развитием ИБС. Приведенная схема (рис. 1) иллюстрирует связь между изменением количества микроРНК, вовлеченной в конкретный процесс, и характером изменения экспрессии гена, на который действует данная микроРНК.

Экспрессии микроРНК свойственна тканеспе-цифичность. В частности, в КМЦ наблюдается экспрессия микроРНК-1, let7, микроРНК-133, мик-роРНК-126-3р, микроРНК-30с и микроРНК-26а [49, 58, 61], в гладких мышцах артерий экспрес-сируются микроРНК-145, микроРНК-1256, мик-роРНК-125а, микроРНК-23, микроРНК-143, Ш7, микроРНК-1 и микроРНК-133 [44, 58, 61]. В эн-дотелиоцитах нарушение процессинга микроРНК приводит к изменению морфогенеза и экспрессии рецепторов факторов роста сосудов (¥ЕОГЯ1, ¥ЕОЕЯ2) и тромбоспондина (Тур-1) [8, 44]. Функциональная активность микроРНК проявляется в специфической регуляции уровня экспрессии определенных каскадов генов. Оказывая стиму-

лирующее влияние на экспрессию определенной группы генов, в то же время, та же микроРНК может ингибировать экспрессию другой группы генов.

В случае оксидативного стресса КМЦ подвергается апоптозу, что коррелирует со снижением экспрессии гена Вс1-2, регулирующейся микроРНК-1. Модуляция генетического блока Вс1-2 осуществляется связыванием микроРНК-1 с 3'-нетранслируемой областью (3'-НТО) этого

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком