КРИСТАЛЛОГРАФИЯ, 2004, том 49, № 3, с. 502-507
СТРУКТУРА ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
УДК 597.92.07+541.63+548.737
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ СТРУКТУРЫ 17аР-АЦЕТОКСИ-3-МЕТОКСИ-6-ОКСА-Б-ГОМО-8-ИЗОЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕНА И ЕГО 4-МЕТИЛПРОИЗВОДНОГО
© 2004 г. Г. Л. Старова, С. С. Селиванов, М. С. Егоров, С. И. Селиванов, А. Г. Шавва
Санкт-Петербургский государственный университет E-mail: starova@vk4829.spb.edu Поступила в редакцию 28.05.2002 г.
Методом рентгеноструктурного анализа определены молекулярные структуры 17аР-ацетокси-3-метокси-6-окса-,0-гомо-8-изоэстра-1,3,5(10)-триена (I) и 17аР-ацетокси-4-метил-3-метокси-6-окса-,0-гомо-8-изоэстра-1,3,5(10)-триена(П). Наличие метильной группы при C(4) у второго соединения приводит к небольшому изменению конформации углеродного скелета этой молекулы и ориентации метоксильной группы относительно связи C(2)-C(3).
В последние два десятилетия ведется поиск ингибиторов ферментов, ответственных за метаболизм стероидных гормонов. Важным условием для отбора новых потенциальных препаратов является отсутствие у них гормонального действия (а в некоторых случаях наличие антигормональных свойств). В качестве примера укажем на создание ингибиторов 5а-редуктазы [1], 17в-гидро-ксистероид дегидрогеназы [2] и сульфатазы эс-трона [3, 4]. Для решения подобных задач важно знать, какие модификации в структуре стероидных гормонов и их аналогов приводят к резкому снижению гормональных свойств или их полному исчезновению.
При выборе модельных соединений для синтеза и исследования гомонального действия руководствовались данными рентгеноструктурного анализа комплекса природного гормона эстради-ола с его а-рецептором [5] и результатами работ по анализу взаимосвязи между строением и биологическими свойствами модифицированных эстрогенов [6]. Учли также, что введение метильной группы в положение 4 [7] 8-изоаналогов стероидных эстрогенов вызывает снижение сродства к рецепторам эстрадиола матки крысы и падение утеротропной активности.
В ходе исследований выяснилось, что 17аР-аце-токси-4-метил-3-метокси-6-окса-^-гомо-8-изоэс-тра-1,3,5(10)-триен (II) при введении овариэкто-мированным крысам pe ros в дозе 5 мг/кг веса тела в сутки не проявляет утеротропной активности, не влияет на вес тела. Кроме того, у него отсутствуют гипохолестеринемическая и ги-пертриглицеридемическая активности. Стерои-доподобные соединения с такими свойствами перспективны для создания на их основе ингибиторов ферментов, ответственных за метаболизм
Таблица 1. Кристаллографические характеристики и параметры уточнения исследованных соединений
Соединение I II
Формула C21H28O4 C22H30O4
Молекулярный вес 328.43 358.46
Пространственная группа P2i/b P21/n
а, А 15.065(5) 16.397(4)
ь, А 12.602(5) 13.571(3)
с, А 10.402(5) 18.628(5)
а, град 90 90
в, град 90 115.20
У, град 110.43 90
V, А3 1850.6(13) 3750.7(16)
X 4 8
р, г/см3 1.236 1.270
ц, мм-1 0.084 0.086
Размер кристалла, мм 0.3 х 0.2 х 0.15 0.3 х 0.2 х 0.2
Интервал углов 0, град 2.43-32.13 2.03-22.00
Интервал индексов 0 < h < 20 -17 < h < 9
-18 < k < 15 -14 < k < 14
0 < 1 < 8 -16 < 1 < 19
Количество рефлексов I > 4а(Г) 1052 4557
вооР 1.075 0.801
Rl 0.042 0.076
wR2 0.1006 0.1741
Остаточная электронная плотность э ■ А-3 0.154 0.529
Таблица 2. Валентные длины связей й (А) для соединения I Таблица 3. Валентные углы ю (град) для соединения I
Связь Связь
О(1)-С(3) 1.373(6) С(8)-С(9) 1.532(6)
О(1)-С(3а) 1.416(6) С(8)-С(14) 1.538(6)
О(2)-С(20) 1.335(6) С(9)-С(10) 1.512(6)
О(2)-С(17а) 1.465(6) С(9)-С(11) 1.527(7)
О(3)-С(20) 1.201(7) С(11)-С(12) 1.528(7)
О(6)-С(5) 1.378(5) С(12)-С(13) 1.531(6)
О(6)-С(7) 1.447(5) С(13)-С(18) 1.530(6)
С(1)-С(2) 1.377(7) С(13)-С(17а) 1.530(6)
С(1)-С(10) 1.392(7) С(13)-С(14) 1.554(7)
С(2)-С(3) 1.385(7) С(14)-С(15) 1.530(7)
С(3)-С(4) 1.368(6) С(15)-С(16) 1.537(7)
С(4)-С(5) 1.400(6) С(16)-С(17) 1.526(7)
С(5)-С(10) 1.383(6) С(17)-С(17а) 1.515(7)
С(7)-С(8) 1.519(6) С(20)-С(21) 1.490(9)
стероидных гормонов. Поскольку аналогичное соединение (I), не содержащее метильной группы при С(4), обладает в той же дозе заметным утеро-тропным эффектом (вес матки овариэктомиро-ванных крыс увеличивается в 4-5 раз) и имеет ги-пертриглицеридемическую активность, представлялось интересным провести сравнительный анализ структур указанных соединений.
Кристаллы обоих соединений, пригодные для монокристального исследования, выращены из гексана и представляют собой бесцветные таблички. Кристаллохимические характеристики,
Угол ю Угол ю
С(3)О(1)С(3а) 117.0(4) С(1)С(10)С(9) 122.1(5)
С(20)О(2)С(17а) 116.7(5) С(9)С(11)С(12) 112.6(4)
С(5)О(6)С(7) 114.6(4) С(11)С(12)С(13) 112.9(4)
С(2)С(1)С(10) 122.6(5) С(18)С(13)С(17а) 110.2(4)
С(1)С(2)С(3) 119.6(5) С(18)С(13)С(12) 110.0(4)
С(4)С(3)О(1) 125.0(5) С(17а)С(13)С(12) 109.7(4)
С(4)С(3)С(2) 119.5(5) С(18)С(13)С(14) 113.5(4)
О(1)С(3)С(2) 115.5(5) С(17а)С(13)С(14) 104.6(4)
С(3)С(4)С(5) 120.0(5) С(12)С(13)С(14) 108.7(4)
О(6)С(5)С(10) 123.5(4) С(15)С(14)С(8) 113.8(4)
О(6)С(5)С(4) 114.8(4) С(15)С(14)С(13) 112.7(4)
С(10)С(5)С(4) 121.6(5) С(8)С(14)С(13) 115.6(4)
О(6)С(7)С(8) 110.5(4) С(14)С(15)С(16) 110.5(4)
С(7)С(8)С(9) 108.8(4) С(17)С(16)С(15) 111.8(5)
С(7)С(8)С(14) 116.0(4) С(17а)С(17)С(16) 110.0(5)
С(9)С(8)С(14) 112.7(4) О(2)С(17а)С(17) 108.8(4)
С(10)С(9)С(11) 113.4(4) О(2)С(17а)С(13) 108.8(4)
С(10)С(9)С(8) 110.2(4) С(17)С(17а)С(13) 113.3(4)
С(11)С(9)С(8) 111.4(4) О(3)С(20)О(2) 123.9(6)
С(5)С(10)С(1) 116.6(5) О(3)С(20)С(21) 124.4(6)
С(5)С(10)С(9) 121.3(5) О(2)С(20)С(21) 111.7(6)
некоторые параметры съемки кристаллов и уточнения структуры приведены в табл. 1. Структуры обоих соединений решены прямыми методами и уточнены на основании структурных фак-
О
С(21)
С(2) С«
С(3а)
О« С(3)
о
С(14)
Рис. 1. Нумерация атомов и строение молекулы соединения I.
Таблица 4. Валентные длины связей d (Ä) для соединения II
Связь d Связь d
O(1)-C(3) 1.375(6) 0(1')-C(3') 1.402(6)
0(1)-C(3a) 1.439(6) 0(1')-C(3a') 1.417(6)
0(2)-С(20) 1.350(6) 0(2')-C(20') 1.346(6)
0(2)-C(17a) 1.462(6) 0(2')-C(17a') 1.461(6)
0(3)-C(20) 1.193(6) 0(3')-C(20') 1.207(6)
0(6)-C(5) 1.371(6) 0(6')-C(5') 1.401(6)
0(6)-C(7) 1.464(5) 0(6')-C(7') 1.440(5)
C(1)-C(2) 1.375(7) C(1')-C(10') 1.373(6)
C(1)-C(10) 1.382(7) C(1')-C(2') 1.394(7)
C(2)-C(3) 1.388(7) C(2')-C(3') 1.376(7)
C(3)-C(4) 1.391(7) C(3')-C(4') 1.385(7)
C(4)-C(5) 1.394(7) C(4')-C(5') 1.392(7)
C(4)-C(4a) 1.507(7) C(4')-C(4a') 1.499(7)
C(5)-C(10) 1.402(7) C(5')-C(10') 1.393(7)
C(7)-C(8) 1.529(7) C(7')-C(8') 1.530(7)
C(8)-C(14) 1.501(7) C(8')-C(9') 1.534(6)
C(8)-C(9) 1.531(6) C(8')-C(14') 1.547(6)
C(9)-C(10) 1.515(7) C(9')-C(10') 1.503(7)
C(9)-C(11) 1.531(7) C(9')-C(11') 1.533(7)
C(11)-C(12) 1.502(7) C(11')-C(12') 1.525(6)
C(12)-C(13) 1.531(6) C(12')-C(13') 1.539(6)
C(13)-C(18) 1.529(7) C(13')-C(18') 1.525(7)
C(13)-C(17a) 1.539(7) C(13')-C(17a') 1.543(7)
C(13)-C(14) 1.562(7) C(13')-C(14') 1.549(7)
C(14)-C(15) 1.528(6) C(14')-C(15') 1.538(7)
C(15)-C(16) 1.532(6) C(15')-C(16') 1.531(7)
C(16)-C(17) 1.521(7) C(16')-C(17') 1.519(7)
C(17)-C(17a) 1.515(7) C(17')-C(17a) 1.507(7)
C(20)-C(21) 1.499(7) C(20')-C(21') 1.484(7)
торов с учетом анизотропии тепловых колебаний неводородных атомов. Атомы водорода помещены в расчетные позиции. Поглощение не учитывалось. Расчеты проводились с использованием комплексов программ CSD [8] и SHELX97 [9]. Кристаллохимическая информация для I и II депонирована в Кембриджской базе структурных
данных (депоненты № 164257 и 164249). Длины связей и валентные углы соединения (I) приведены в табл. 2 и 3, соединения (II) - в табл. 4 и 5 соответственно.
Конформации молекул обоих стероидов аналогичны (рис. 1, 2 табл. 6): кольцо А - плоское, кольцо В - искаженное полукресло, кольца С и Б -
Таблица 5. Валентные углы ю (град) для соединения II
Угол ю Угол ю
С(3)-О(1)-С(3А) 117.6(4) С(3')-О(1')-С(3А') 117.0(4)
С(20)-О(2)-С(17А) 117.1(4) С(20')-О(2')-С(17А') 118.1(4)
С(5)-О(6)-С(7) 117.2(4) С(5')-О(6')-С(7') 116.5(4)
С(2)-С(1)-С(10) 112.5(5) С(10')-С(1')-С(2') 122.3(5)
С(1)-С(2)-С(3) 119.4(5) С(3')-С(2')-С(1') 118.2(5)
О(1)-С(3)-С(2) 123.6(5) С(2')-С(3')-С(4') 122.6(5)
О(1)-С(3)-С(4) 115.6(4) С(2')-С(3')-О(1') 112.8(4)
С(2)-С(3)-С(4) 120.7(5) С(4')-С(3')-О(1') 114.6(4)
С(3)-С(4)-С(5) 118.1(5) С(3')-С(4')-С(5') 116.6(5)
С(3)-С(4)-С(4А) 120.7(4) С(3')-С(4')-С(4А') 121.4(5)
С(5)-С(4)-С(4А) 121.2(5) С(5')-С(4')-С(4А') 122.0(5)
О(6)-С(5)-С(4) 115.6(4) С(4')-С(5')-С(10') 123.2(5)
О(6)-С(5)-С(10) 122.1(4) С(4')-С(5')-О(6') 115.2(4)
С(4)-С(5)-С(10) 122.3(5) С(10')-С(5')-О(6') 121.5(4)
О(6)-С(7)-С(8) 109.7(4) О(6')-С(7')-С(8') 110.0(4)
С(14)-С(8)-С(7) 117.4(4) С(7')-С(8')-С(9') 108.3(4)
С(14)-С(8)-С(9) 111.5(4) С(7')-С(8')-С(14') 118.2(4)
С(7)-С(8)-С(9) 109.0(4) С(9')-С(8')-С(14') 110.7(4)
С(10)-С(9)-С(8) 110.5(4) С(10')-С(9')-С(11') 112.1(4)
С(10)-С(9)-С(11) 113.0(4) С(10')-С(9')-С(8') 110.7(4)
С(8)-С(9)-С(11) 111.5(4) С(11')-С(9')-С(8') 111.2(4)
С(1)-С(10)-С(5) 116.9(4) С(1')-С(10')-С(5') 117.0(4)
С(1)-С(10)-С(9) 121.7(4) С(1')-С(10')-С(9') 121.3(4)
С(5)-С(10)-С(9) 121.3(4) С(5')-С(10')-С(9') 121.7(4)
С(12)-С(11)-С(9) 111.3(4) С(12')-С(11')-С(9') 111.4(4)
С(11)-С(12)-С(13) 113.4(4) С(11')-С(12')-С(13') 112.9(4)
С(18)-С(13)-С(12) 110.6(4) С(18')-С(13')-С(12') 110.2(4)
С(18)-С(13)-С(17А) 108.8(4) С(18')-С(13')-С(17А') 109.2(4)
С(12)-С(13)-С(17А) 109.8(4) С(12')-С(13')-С(17А') 108.9(4)
С(18)-С(13)-С(14) 114.6(4) С(18')-С(13')-С(14') 114.8(4)
С(12)-С(13)-С(14) 108.2(4) С(12')-С(13')-С(14') 109.0(4)
С(17А)-С(13)-С(14) 104.6(4) С(17А')-С(13')-С(14') 104.4(4)
С(8)-С(14)-С(15) 114.8(4) С(15')-С(14')-С(8') 113.9(4)
С(8)-С(14)-С(13) 115.3(4) С(15')-С(14')-С(13') 111.9(4)
С(15)-С(14)-С(13) 112.0(4) С(8')-С(14')-С(13') 115.0(4)
С(14)-С(15)-С(16) 112.1(4) С(16')-С(15')-С(14') 110.4(4)
С(17)-С(16)-С(15) 111.2(4) С(17')-С(16')-С(15') 112.0(4)
С(17А)-С(17)-С(16) 110.4(4) С(17А')-С(17')-С(16') 111.2(4)
О(2)-С(17А)-С(17) 108.5(4) О(2')-С(17А')-С(17') 110.3(4)
О(2)-С(17А)-С(13) 108.5(4) О(2')-С(17А')-С(13') 108.4(4)
С(17А)-С(17А)-С(13)
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.