УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2011, том 131, № 2, с. 115-121
УДК 613.98, 612.67/68, 612.017.1
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ ПЕПТИДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СТАРЕНИЯ
© 2011 г. В. Х. Хавинсон, Н. С. Линькова, А. В. Трофимов, В. О. Полякова,
Н. Н. Севостьянова, И. М. Кветной
Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
E-mail: miayy@yandex.ru
Рассмотрены процессы старения, связанные с различными морфологическими и функциональными изменениями, обусловленными патологическими или компенсаторными реакциями. Многолетний опыт применения пептидных биорегуляторов показал их эффективность в профилактике и лечении патологии, характерной для лиц пожилого и старческого возраста. Установлено, что в основе геропротекторного действия пептидов лежит их способность на молекулярном уровне активировать синтез белка, на уровне клеток стимулировать их активацию, пролиферацию и диффе-ренцировку, предотвращать развитие апоптоза по митохондриальному пути и на тканевом уровне восстанавливать морфофункциональные взаимодействия, ослабевающие при старении.
Ключевые слова: пептиды, синтез белка, дифференцировка, пролиферация, апоптоз, старение.
Исследование проблемы старения является одним из приоритетных направлений современной биологии и медицины. В настоящее время в мире в общей численности населения прогрессивно увеличивается доля лиц пожилого и старческого возраста [9]. Увеличение средней продолжительности жизни, а следовательно, и прогрессирующее старение населения [2, 17, 18], приведет в ближайшем будущем к необходимости решения целого ряда медицинских, социальных и экономических проблем. В связи с этим основная задача гериатрии - профилактика возрастной патологии, становится важнейшим медицинским направлением.
Старение - сложный многоуровневый процесс, который проявляется как гипопластически-ми изменениями клеток и тканей организма, так и снижением их функциональной активности. Процессы старения связаны с многочисленными морфологическими и функциональными изменениями, обусловленными патологическими или компенсаторными реакциями [1, 3, 7, 11].
Старение характеризуется инволюцией различных органов - печени, поджелудочной железы, кишечника, тимуса, эпифиза, сетчатки глаза и регуляторных систем - нервной, иммунной и эндокринной [4, 5, 8, 10, 12, 24]. Для всех указанных органов и систем описаны общие законы старения организма и некоторые особенности,
обусловленные структурно-функциональной спецификой их органов.
На клеточном уровне данный процесс проявляется в нарушении синтеза и секреции многих сигнальных молекул и прежде всего белков и пептидов [15, 25, 26]. Существует мнение, что скорость старения организма определяется изменением соотношения вступивших в апоптоз и пролиферацию клеток, что, в свою очередь, связано с балансом про- и антиапоптотических белков [6]. На молекулярном уровне снижение синтеза пептидов и белков у лиц пожилого и старческого возраста связано с накоплением повреждений ДНК при ее репарации, укорочением теломер и увеличением относительной доли гетерохромотина в ядре [22]. В связи с этим у лиц пожилого и старческого возраста происходит интенсификация процессов апоптоза. На межклеточном и тканевом уровнях снижение числа регуляторных белков и пептидов, осуществляющих сигнальные функции, выражается в десинхронизации деятельности нервной, иммунной и эндокринной систем организма.
Регуляторные системы координируют соотношение клеток различных популяций, контролируют их дифференцировку, пролиферацию и апо-птоз. Все многообразие мембрано-рецепторных, нейромедиаторных, цитокиновых и других механизмов надклеточной регуляции, интегрирующих процессы биосинтеза на уровне клетки и целост-
ного организма характеризуются общим понятием - биорегуляция. Биорегуляция объединяет все надклеточные, межклеточные и внутриклеточные механизмы, контролирующие процессы биосинтеза, обмена и воспроизведения генетической информации в многоклеточном организме.
Во второй половине ХХ столетия развитие и совершенствование молекулярно-биологических методов исследования, позволивших изучать ре-гуляторные системы организма на субклеточном уровне, привело к возможности верификации большого числа пептидных гормонов с небольшой молекулярной массой, которые были объединены в группу биологически активных регуля-торных пептидов [20].
В последние десятилетия благодаря развитию методологии исследований стало возможным изучение внутриклеточных процессов, что позволяет подтвердить тот факт, что в сообществе природных информационных молекул регуляторные пептиды играют роль универсальных переносчиков информации на всех уровнях организации живого - от клеточного до организменного.
Среди множества жизненно важных молекул, выступающих в качестве биорегуляторов, пептиды занимают особое положение. Детальное выяснение роли пептидов в системе биологической регуляции многоклеточных организмов представляет собой один из наиболее важных вопросов современной физиологии. Очевидно, что передача и эффект действия любой информации, поступающей в организм, находятся под контролем пептидергической регуляции, при этом основная роль пептидов направлена на сохранение высокой степени стабильности функционирования генома [21].
В свою очередь информация об изменении внешней или внутренней среды является основным фактором, инициирующим необходимые изменения в системе биорегуляции, способствующие сохранению определенного уровня функциональной активности клеток. Имеются сведения, указывающие на то, что в норме пептиды реализуют свои функции в основном на уровне клетки путем индукции синтеза различных регу-ляторных белков [16]. При старении на клеточном и субклеточном уровне организации наблюдается нарушение синтеза пептидов [16, 19, 23]. Кроме того, возрастная инволюция организма связана с потерей чувствительности к пептидам клеток-мишеней в различных органах и тканях [23].
В настоящее время в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН сконструирован ряд синтетических пептидов,
наиболее перспективными из которых в качестве геропротекторов являются АТ-0 (тестаген, Н-Ьуэ-О1и-Аэр-О1у-ОН), АКС-П (панкраген, Н-Ьуэ-О1и-Аэр-Тгр-КН2), АВ-9 (Ш-(у-Ь-О1и)-Ь-Ьуэ), АВ-17 (нормофтал, Н-Ьуэ(Н-О1и-ОН)-ОН), Т-31 (карталакс, Н-А1а-О1и-Аэр-ОН), Т-33 (пинеалон, Н-О1и-Аэр-А^-ОН); Т-34 (хонлутен, Н-О1и-Аэр-О1у-ОН), Т-38 (везуген, Н-Ьуэ-О1и-Аэр-ОН).
Многолетние исследования показали, что указанные пептиды способны восстанавливать работу органов и тканей при их возрастной инволюции. Однако до сих пор не удавалось проследить механизм действия пептидов от уровня органов и тканей до клеточных и внутриклеточных систем.
В связи с этим представляется актуальным изучение морфофункциональных особенностей пептидной регуляции старения на органном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях.
Для достижения поставленной цели нами был проведен ряд экспериментов, позволяющих оценить регуляторное влияние пептидов на старение органов, и далее, на основе полученных данных, рассмотреть наиболее важные механизмы влияния пептидов на клеточном и молекулярном уровнях.
На первом этапе исследований был проведен сравнительный анализ влияния пептидов Т-34 и Т-38 в дозе 20 нг/мл на двенадцатиперстную кишку, селезенку и тимус крыс в модели радиационного старения. Показано, что облучение вызывает ряд патологических процессов, которые на уровне органов выражаются в снижении их массы, на уровне тканей - в деструкции сосудистого русла, отеке, снижении клеточности и на уровне клеток - в изменении структуры их ядер, что, возможно, приводит к снижению синтеза белка.
Введение пептида Т-34, имеющего сродство к тканям дыхательной системы, не влияло на мор-фофункциональное состояние облученных органов. Однако под действием пептида Т-38, имеющего тропность к сосудистой ткани, наблюдалось выраженное усиление процессов пролиферации во всех исследуемых тканях, а патология сосудистого русла, индуцированная облучением, отсутствовала.
Так, под действием пептида Т-38 у облученных животных наблюдался прирост массы тела, а в исследуемых органах отсутствовали признаки анемии. Пептид Т-38 стимулировал проли-феративную активность в тканях кишечника, селезенки и тимуса. По структурно-функциональному комплексу двенадцатиперстной кишки "крипта-ворсинка" слизистая оболочка не отли-
чалась от контроля, восстанавливался клеточный состав собственной пластинки. Под действием пептида Т-38 так же происходила нормализация структуры микроциркуляторного русла, подсли-зистой основы и нервных ганглиев. В селезенке под действием пептида Т-38 после облучения отмечались относительное увеличение содержания белой пульпы и появление крупных гемопоэтиче-ских островков. В лимфатических фолликулах и парафолликулярной зоне повышалось содержание крупных лимфобластов, многие из которых находились в состоянии митотического деления, что косвенно предполагает активацию процессов репаративной регенерации в селезенке. В тимусе под влиянием пептида Т-38 проявлялось деление на кортикальную и медуллярную зоны, которое полностью исчезало при облучении, что указывает на возможность геропротекторного действия пептида Т-38 в отношении вилочковой железы. При этом способность всех указанных тканей к пролиферации была выше, чем в контрольной группе и больше в сравнении с группой облученных животных.
Вероятно, синтетический пептид Т-38, оказывая тканеспецифическое действие на сосудистое русло тем самым, улучшая трофику тканей, способствует активации в них пролиферативных процессов. При этом пептид дыхательной системы Т-34 оказался не эффективным. Полученные результаты позволили подтвердить данные о ткане-специфическом действии пептидов [14], которое проявляется как на уровне ткани или органа, так и на клеточном уровне. Кроме того, проведенные исследования позволили показать, что в основе геропротекторного действия пептидов лежит их способность активировать внутриклеточные процессы, центральный из которых - синтез белка.
Целью второго этапа исследования явилось изучение молекулярных механизмов действия пептидов на уровне синтеза белка и регуляции ап
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.