Мозг и инсулин: новая роль древнего гормона
В.М.Бондарева, О.В.Чистякова
Вера Михайловна Бондарева, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник Института эволюционной физиологии и биохимии им.И.М.Сеченова РАН. Область научных интересов — функциональные свойства инсулина и инсулино-подобных пептидов.
Оксана Викторовна Чистякова, кандидат биологических наук, научный сотрудник того же института. Научные интересы связаны с изучением гормон-ре-цепторных взаимодействий.
В наши дни общепризнано, что нервная система контролирует в организме обмен веществ, включая глюкозу. Однако на протяжении веков установлению этого факта предшествовали искания, предположения и домыслы многих ученых. Первое научное доказательство влияния нервной системы на содержание сахара в крови было получено более 150 лет назад французским физиологом К.Бернаром в опытах со знаменитым «сахарным уколом». Глюкоза, введенная в четвертый мозговой желудочек кроликов и собак, вызывала появление сахара в моче — у животных развивался искусственный диабет. Разгоревшаяся вокруг «сахарного укола» борьба мнений стала одной из самых интересных страниц в истории науки. Как это часто бывает, вопросов было больше, чем ответов. Что служит возбуждающим стимулом? Какие при этом активируются нейроны? Какой орган воспринимает возбуждение? Что из себя представляет посредник? Ясно было одно — открыт мозговой центр, регулирующий содержание сахара в крови. Этот научный труд заложил фундамент современного учения о нервной регуляции обмена веществ [1].
Так случилось, что важность данного открытия была надолго забыта, потому что в конце XIX в. сформировалось представление о регуляции уровня сахара в кро-
© Бондарева В.М., Чистякова О.В.,
2008
ви гормоном поджелудочной железы инсулином. Продуцируемый в р-клетках, он с током крови поступает в ткани, где стимулирует поглощение глюкозы, поддерживая таким образом постоянный уровень сахара в кровяном русле. Мозг рассматривался как ткань, не подверженная влиянию инсулина, так как он не способен преодолевать гемато-энцефалический барьер* (ГЭБ).
* Этот барьер представляет собой плотный слой эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды мозга. — Примеч. ред.
Отрицалась и вероятность локального синтеза гормона в каком-либо отделе мозга. Однако в 1967 г. Р.Марголис и Н.Альтшу-лер доказали — уровень инсулина повышается в цереброспинальной жидкости собак при его внутривенном введении. Отсюда следовало, что гормон все же может пересекать гЭб.
Спустя 10 лет Я.Хавранкова и коллеги обнаружили сам инсулин и его рецепторы в разных отделах головного мозга крысы. Судя по нашим данным, значительное количество гормона со-
горбуша минога скорпена свинья крыса
Содержание инсулина в мозге (нг/г ткани) и крови (нг/мл) животных разного эволюционного уровня.
держится в мозге как низших, так и высших позвоночных животных [2]. В мозге круглоротых мы обнаружили также типичные инсулиновые рецепторы [3]. В последнее время установлено, что у беспозвоночных, не имеющих панкреатических р-клеток, секретируются инсулиноподоб-ные нейропептиды [4—6]. Они активируют сигнальные пути (пути передачи гормонального сигнала), сходные с инсулино-вой сигнальной системой позвоночных. Все эти сведения заставили признать существование такого феномена, как инсулин мозга и логично возник вопрос о функциональной роли гормона в мозге.
Мы приведем современные данные, касающиеся природы инсулина в мозге, ранее не известной роли гормона как нейро-пептида и особенностей передачи инсулинового сигнала внутрь нейрона.
Путь в мозг
К настоящему времени утвердилось мнение, что инсулин синтезируется в основном в
поджелудочной железе и из крови поступает в мозг, преодолевая гематоэнцефалический барьер [7]. Перенос через ГЭБ осуществляется благодаря собственной рецепторной системе и отличается интенсивностью в разных отделах мозга. В обонятельные луковицы, где уровень гормона и число его рецепторов наибольшие, он транспортируется в 2—8 раз активнее, чем в мозг в целом. Эффективность преодоления ГЭБ зависит от физиологического состояния организма. Голодание, ожирение, болезнь Альцгеймера, старение снижают транспорт гормона, а при некоторых формах диабета интенсивность переноса увеличивается.
Допускают, что инсулин синтезируется нейронами, правда, в небольших, едва доступных для современных методов определения количествах, подобно другим нейрогормонам, а повышенная продукция требует дополнительных стимулов. Хотя в гиппокампе взрослых крыс и выявлен синтез инсулина, вероятнее всего это характерно только для нейронов развивающегося мозга.
Инсулиновый сигнальный каскад в мозге и других тканях принципиально сходен [8]. Рецепторы инсулина, с которых начинается каскад, распределены по клеткам и отделам мозга неравномерно [7]: в нейронах их концентрация выше, чем в глии, в гипоталамусе и обонятельных луковицах больше, чем в любом другом отделе мозга. Однако уровню инсулина не всегда соответствует плотность рецепторов. Так, гипоталамус и кора головного мозга ими обогащены одинаково, но отличаются более чем в четыре раза по содержанию гормона. В некоторых отделах число рецепторов зависит от стадии развития мозга. В период нейрогене-за их плотность высока в тала-мусе, некоторых ядрах промежуточного мозга и стволе мозга крыс, однако у взрослых животных она снижается. У человека инсулин связывается синапто-сомальными* мембранами клеток коры головного мозга уже на 14-й неделе внутриутробного развития, несколько уменьшается к 30-й неделе и значительно снижается после рождения.
Инсулиновый каскад (соединения, вовлеченные в передачу сигнала) сложен. Как упоминалось, первый участник передачи сигнала с поверхности внутрь нейрона — рецептор. Этот тет-рамерный белок состоит из двух а- и двух р-субъединиц, причем первые находятся вне клетки, а вторые пронизывают клеточную мембрану насквозь и своей верхней, внеклеточной частью соединяются с а-субъедини-цами. Гормон взаимодействует именно с ними, в результате чего меняется конформация р-субъ-единиц, они сами собой фосфо-рилируются и рецептор приобретает ферментативную (тиро-зинкиназную) активность. Сле-
* Синаптосомы — это специально приготовляемые для исследований препараты оторванных от аксонов и замкнутых нервных окончаний. Синаптосомы сохраняют почти все их свойства и потому используются при изучении передачи нервного возбуждения. — Прримеч. рред.
Сигнальный каскад инсулина в мозге (по [8], с изменениями). Гормон связывается с а-субъединицами рецептора, вследствие чего меняется конформация ß-субъединиц и они сами себя фосфорилируют за счет открывшейся внутренней ферментативной — тирозинкиназной — активности. Активированный таким образом рецептор взаимодействует с адаптерным белком IRS, и отсюда путь инсулинового сигнала может разветвляться. Одна ветвь через ряд белков-ферментов (Grb2, mSos, Ras) ведет к МАР-киназному каскаду, ферменты которого передают сигнал на ядерные транскрипционные факторы, вызывая экспрессию генов. Другая ветвь идет от адаптерного белка IRS к фосфатидилинозитол-3-киназе (PI3K). В результате ее активации образуются вторичные посредники — фосфоинозитиды (PI(2/3)P), необходимые для стимуляции еще одних киназ (PDK) и работы калиевых каналов, зависимых от АТФ (К«), которые, открываясь, способствуют инактивации нейронов гипоталамуса. От PDK активирующий сигнал достигает протеинкиназы В (РКВ/Akt), которая запускает механизм, предотвращающий апоптоз нейронов (т.е. способствует их выживанию). Если сигнал доходит до гликогенсинтазы киназы-3 (GSK3ß), начинается фосфорилирование tau-белков. Основная ветвь сигнального каскада, начавшегося от PI3K, заканчивается белком FOXO-1 (из семейства транскрипционных факторов), который стимулирует транскрипцию генов.
В нервной ткани инсулиновая сигнальная система может пересекаться с сигнальными путями других гормонов. Один из них — лептин, гормон жировой ткани, обнаруженный также и в нервной, взаимодействует с рецепторами (ObRb), сопряженными с киназой Януса (Jak) и сходно с инсулином активирует PB-киназный и МАР-киназный каскады. Кроме того, через PI3K регулируется секреция амилоидного предшественника ^PP).
дующий компонент каскада — адаптерный внутриклеточный белок, с которым взаимодействует уже активированный рецептор. Известно шесть вариантов таких адаптеров, их называют субстратами рецепторов (Insu-line-Receptor Substrate, IRS).
Из шести субстратов в мозге синтезируются два — IRS1 и IRS2. Первый из них распределен диффузно, его локализация не соответствует областям, обогащенным рецепторами инсулина [9]. Функциональная роль IRS1 не совсем ясна, так как у лишенных его трансгенных мышей не возникает заметных функциональных нарушений. Другой адаптерный белок, IRS2, содержится в большом количестве в аркуатных ядрах гипоталамуса. Общее выключение гена, кодирующего этот белок, оборачивается драматическими последствиями для мышей. Из-за отсутствия IRS2 у них уменьшается размер нейронов и снижается чувствительность к инсулину. Если ген выключен только в нейронах гипоталамуса и панкреатических р-клетках, масса последних снижается, нарушается восприимчивость к глюкозе, начинается ожирение животных, изменяется пищевое поведение (аппетит, чувства голода, насыщения, удовольствия от пищи). Все это свидетельствует о существенной роли IRS2 в мозге.
Когда белки IRS активированы, стимулируются нижележащие сигнальные белки двух каскадов: MAP-киназного (Mitogen Activated Protein — белок, активируемый в митозе) и фос-фотидилинозитол-3-киназного (Phosphotidyl-Inositol 3-Kinaza, PI3K). Через MAP-киназный каскад регулируется экспрессия очень многих генов, а активация PB-киназного пути стимулирует транспорт глюкозы, синтез белков, транскрипцию генов, предохраняет нейроны от апоптоза. Такой отнюдь не короткий путь проходит инсулиновый сигнал, чтобы проявились биологические эффекты гормона в мозге.
Инсулин как нейрогормон
В современном научном мире мозговой инсулин рассматривается как нейрогормон с широким спектром функциональных возможностей — от классического гипогликемичес-
кого эффект
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.