НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 1, с. 75-82
КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОХИМИЯ
УДК 577.352
НАРУШЕНИЕ ГЕМАТО-ЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ БОКОВОМ АМИОТРОФИЧЕСКОМ СКЛЕРОЗЕ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
© 2012 г. Л. В. Брылев1,2*, М. Н. Захарова1, И. А. Завалишин1, Н. В. Гуляева2
Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН, Москва 2Лаборатория функциональной биохимии нервной системы, Институт высшей нервной деятельности
и нейрофизиологии, РАН, Москва
Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой неуклонно прогрессирующее нейро-дегенеративное заболевание, характеризующееся избирательным повреждением мотонейронов коры головного мозга, ствола и спинного мозга. Общепринятым является мнение о том, что спорадический БАС — мультифакториальное и мультигенное заболевание. Реализация генетической предрасположенности определяется факторами внешней среды. Для нейронов головного и спинного мозга границей, на которой происходит взаимодействие с факторами внешней среды, является ге-мато-энцефалический барьер (ГЭБ). Существующие знания об изменении ГЭБ при БАС позволяют по-новому взглянуть на патогенез заболевания, а также на разработку терапевтических средств и способов их доставки. При БАС выявлены признаки вовлечения в патологических процесс всех основных компонентов барьера, отделяющего нейроны ЦНС от эндогенных и экзогенных повреждающих факторов, а также участвующих в коммуникации между клетками нервной и иммунной систем. На сегодняшний день невозможно доказательно утверждать, что нарушение ГЭБ запускает гибель нейронов, однако оно, безусловно, представляет собой важнейший механизм патогенеза БАС. Это следует учитывать при дальнейшем изучении данного заболевания и разработке новых методов лечения. С учетом изменений ГЭБ мишенью новых лекарственных средств при БАС могут быть клетки ЦНС, клетки ГЭБ и периферические иммунные клетки.
Ключевые слова: боковой амиотрофический склероз, гемато-энцефалический барьер.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АФК — активные формы кислорода БАС — боковой амиотрофический склероз ГЭБ — в данном обзоре этой аббревиатурой объединены гемато-энцефалический и гемато-спинномозговой барьеры
ММП — матриксные металлопротенизы ТИМП — тканевые ингибиторы ММП ФНО-альфа — фактор некроза опухоли альфа ЭК — эндотелиальные клетки JAM — молекулы адгезии (Junctional Adhesion Molecule)
SOD1 — цитозольная супероксиддисмутаза VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста
ZO — белки плотных контактов (Zonula Oc-cludens)
ВВЕДЕНИЕ
Боковой амиотрофический склероз (БАС) представляет собой неуклонно прогрессирующее
*Адресат для корреспонденции: 125367 Москва, Волоколамское шоссе, 80; e-mail: lev.brylev@gmail.com.
нейродегенеративное заболевание, характеризующееся избирательным повреждением мотонейронов коры головного мозга, ствола и спинного мозга. Распространенность БАС составляет 5—6 человек на 100000 населения, хотя следует отметить существование отдельных географических областей, для которых характерна более высокая заболеваемость БАС [1, 2]. Болезнь, как правило, дебютирует в возрасте 50—60 лет, однако, в последние годы отмечена тенденция к более раннему дебюту заболевания. БАС является фатальным для всех пациентов. Продолжительность жизни от появления первых симптомов составляет в среднем от 3 до 5 лет [2—4].
Выделяют три формы БАС: семейную, спорадическую и западно-тихоокеанскую, при этом 90—95% случаев БАС приходится на спорадическую форму. Общепринятым является мнение, что спорадический БАС — мультифакториальное и мультигенное заболевание. Среди генов, предрасполагающих к развитию спорадического БАС, выделяют кодирующие белки нейрофиламентов, транспортеры и рецепторы глутамата, факторы ангиогенеза, трофические нейропептиды, факторы выживаемости нейронов и запрограммированной гибели нейронов. Реализация генетиче-
ской предрасположенности определяется факторами внешней среды, к которым относят интоксикации тяжелыми металлами, радиоактивными и химическими отравляющими соединениями, вирусные инфекции [5—7].
Для нейронов головного и спинного мозга границей, на которой происходит взаимодействие с факторами внешней среды, является гемато-эн-цефалический и гемато-спинномозговой барьеры (в данном обзоре оба барьера будет объединены аббревиатурой "ГЭБ"). Существующие знания об изменении ГЭБ при БАС позволяют по-новому взглянуть на вклад "внешних" для ЦНС повреждающих факторов в патологию нейронов, а также на подходы к разработке терапевтических средств и способов их доставки.
ФУНКЦИИ И СТРОЕНИЕ ГЭБ
ГЭБ поддерживает гомеостаз головного и спинного мозга путем регуляции обмена веществ между кровью и интерстициальной жидкостью. В формировании ГЭБ участвуют клетки эндотелия сосудов, скрепленные плотными контактами, ба-зальная мембрана, отростки астроцитов, микро-глия, перициты. Проницаемость ГЭБ зависит от целостности и функционирования каждой из этих составляющих и меняется как в норме, так и при патологии в результате динамического взаимодействия между эндотелиальными клетками, клетками ЦНС (глиальные клетки, нейроны) и иммунными клетками (нейтрофилы, лимфоциты и моноциты). Клетки ГЭБ обладают транспортными и ферментативными системами, кроме того, они секретируют медиаторы, которые могут действовать не только на проницаемость барьера, но и на клетки ЦНС и иммунные клетки. В настоящее время считается, что ГЭБ — это физический и метаболический барьер, действующий как сигнальный интерфейс между мозгом и кровью.
Основные клеточные компоненты ГЭБ - эндо-телиальные клетки (ЭК), базальная мембрана, астроциты и перициты. В отличие от эпителиальных клеток сосудов других органов, ЭК капилляров ЦНС содержат большее число митохондрий [8], в них снижена активность пиноцитоза [9], между собой они соединены плотными контактами, что существенно снижает уровень диффузии через сосудистую стенку [10]. Плотные контакты сформированы трансмембранными и внутриклеточными белками ЭК, которые обеспечивают физический и электростатический барьер для межклеточного транспорта. Наличие плотных контактов приводит к тому, что крупные водорастворимые молекулы "вынуждены" проникать в ЦНС не между ЭК, а через них путем пиноцитоза, опосредованного рецепторами транспорта или простой диффузии. Основными белками плотных контактов являются клаудин, окклюдин, мо-
лекулы адгезии (Junctional Adhesion Molecule, JAM), а также цитоплазаматические белки плотных контактов ZO (zonula occludens) и цингулин, которые соединены с белками цитоскелета [IIIS], Функционирование плотных контактов в норме и при патологии регулируется ЭК, нейронами, микроглией, астроцитами и иммунными клетками.Воспалительные цитокины как со стороны крови, так и со стороны ЦНС изменяют проницаемость этих контактов [14, 15]. Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерферон-гамма уменьшают экспрессию окклюдина и клаудина, трансформирующий ростовой фактор-бета сходное влияние оказывает на белок ZO-1 [16]. Нарушение ГЭБ может усугубляться в результате расщепления белков плотных контактов матриксными металлопротеиназами (ММП)[17]. Фосфорилирование окклюдина, ZO-1 и актина при активации протеинкиназы С в результате воспаления, гипоксии или избытка свободных радикалов также приводит к повышению проницаемости ГЭБ [18, 19]. Невоспалительные медиаторы, которые выделяются при физиологических реакциях, также, по-видимому, могут оказывать влияние на состояние плотных контактов. По данным Sharabi (1991) [20] эмоциональный стресс у солдат увеличивает проницаемость плотных контактов для пиридостигмина (ингибитор аце-тилхолинэстеразы). Эти результаты в дальнейшем нашли свое подтверждение на экспериментальных моделях стресса у животных [21].
Базальная мембрана поддерживает ЭК, перициты и астроциты и состоит из ламинина, коллагена типа IV, фибриллина, эластина и фибронек-тина. Она является барьером для проникновения макромолекул и клеток в ЦНС. Строго говоря, в пределах ГЭБ выделяют две базальные мембраны, на одну опираются ЭК, на другую - астроци-ты, пространство между этими мембранами называется периваскулярным. Engelhardt и соавт. (2011) [22] сравнили наружную и внутреннюю ба-зальные мембраны со стенами средневекового замка, разделенными рвом (периваскулярное пространство). Представленные ими данные указывают на то, что периваскулярное пространство "населено" макрофагами ("охранники замка"), которые участвуют в коммуникации между ЦНС и иммунными клетками крови. Проникновение иммунных клеток через внутреннюю базальную мембрану возможно при условии контакта с пе-риваскулярным макрофагом, презентирующим антиген ЦНС. Дренирование веществ, попавших в интрестициальню жидкость в результате секреции или при разрушении клеток ЦНС, осуществляется по периваскулярным пространствам в лимфатическую и венозную систему [23]. При этом в патологических условиях, когда антигены нервной системы изменяются под воздействием оксидативного и нитрозативного стресса и выхо-
дят в периваскулярное пространство, в лимфатических узлах шеи возможно образование активированных Т-клеток, сенсибилизированных к измененным антигенам ЦНС. Участие таких клеток в поддержании нейродегенеративного процесса показано, в частности, на токсической модели болезни Паркинсона [24].
ММП экспрессируются ЭК, нейронами, аст-роцитами, микроглией и нейтрофилами [25]. ММП расщепляют молекулы межклеточного матрикса во время роста, ангиогенеза, а также при заболеваниях ЦНС, позволяя проникнуть к месту повреждения клеткам и веществам, удаляющим погибшие клетки и запускающим репарацию [26]. Кроме активности в отношении белков базальной мембраны, ММП расщепляют циркулирующие и связанные с клеточной поверхностью белки, белки межклеточных контактов, активируют микроглию, стимулируют секрецию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа), а также образование свободных радикалов, что в свою очередь может также повлиять на проницаемость ГЭБ [27]. При физиологических условиях активность ММП уравновешивается активностью тканевых ингибиторов ММП (ТИМП). Дисбаланс ММП и ТИМП описан при ряде патологий ЦНС: рост и метастазирование глиом [28], болезни Альцгеймера [29
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.