НЕЙРОХИМИЯ, 2008, том 25, № 4, с. 272-286
== ОБЗОРЫ
УДК 616.836
НАРУШЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ НЕЙРОНАЛЬНЫХ БЕЛКОВ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ NCAM. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
© 2008 г. В. П. Чехонин*, И. И. Шепелева, О. И. Турина
Лаборатория иммунохимии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии
им. В.П. Сербского, Москва
Нейрональный белок клеточной адгезии NCAM благодаря своим адгезивным и сигнальным функциям помогает в осуществлении клеткой двусторонней связи с окружающей средой и играет важную роль в формировании и развитии нервной системы. В настоящее время можно считать установленным, что изменения в экспрессии этого белка во время внутриутробного и постнатального развития приводят к возникновению ряда психических, неврологических и онкологических заболеваний. В статье представлен обзор работ, в которых выявлены нарушения экспрессии NCAM в случае развития нервно-психических (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера), психических (шизофрения, биполярные расстройства) и онкологических заболеваний.
Ключевые слова: NCAM, нейрон, механизмы адгезии, сигнальные рецепторы, нервно-психические и онкологические заболевания.
Список сокращений: NCAM - нейрональный белок клеточной адгезии, FGF - фактор роста фибробластов, FGFR - рецептор фактора роста фибробластов, Fyn - нерецепторная тирозинкиназа Fyn, FAK - нерецепторная тирозинкиназа фокальной адгезии, GDNF - глиальный фактор роста, NGF - фактор роста нервов, PrP - прионный белок, Ig - иммуноглобулин, Fn - фибронектин, GPI -глюкозилфосфатидилинозитол, PSA - полисиало-вая кислота, PLC - фосфолипаза С, DAG - диаце-тилглицерол, DAGL - липаза диацетилглицерола, PK - протеинкиназа, MAPK - митогенактивируе-мая протеинкиназа, Erk - киназа, регулируемая внеклеточным сигналом, CREB - ц-АМФ-зависи-мый структурный связывающий белок, c-fos - гуа-ниннуклеотидный фактор транскрипции, CaMKII -кальмодулинкиназа II, GAP43 - белок, связанный с ростом, RPTP - рецепторная тирозинфосфатаза, 2AG - арахидонид-глицерол, MEK - киназа митоге-нактивируемой протеинкиназы, Trk - семейство тропомиозинкиназ.
ВВЕДЕНИЕ
Нейрональный белок клеточной адгезии NCAM принадлежит к иммуноглобулиновому суперсемейству адгезивных белков и играет важную роль в развитии нервной системы. Он кон-
* Адресат для корреспонденции: 119992, Москва, Кропоткинский пер., д. 23, факс: (095) 201-50-55; e-mail: chekhoninnew@yandex.ru
тролирует нейрональную адгезию, миграцию, нейритогенез, синаптогенез, образование нервных волокон и несет на себе еще целый ряд функций, осуществление которых опосредуется как через адгезивные, так и через сигнальные свойства этого белка [1, 2]. КСАМ играет важную роль не только в процессе формирования и развития мозга в период внутриутробного развития, но участвует в синаптической пластичности и реге-нерационных процессах в нервной системе взрослого организма.
КСАМ кодируется одним геном, в результате альтернативного сплайсинга которого может образовываться до 192 изоформ этого белка. Основными изоформами КСАМ являются КСАМ120, КСАМ140 и 1ЧСАМ180 [1], различающиеся своими трансмембранными и внутриклеточными участками. КСАМ может подвергаться и посттрансляционным модификациям посредством присоединения к 1§1У модулю цепей поли-сиаловых кислот различной длины.
Внеклеточные домены КСАМ могут связываться как с молекулами КСАМ, расположенными на одной с ними клеточной мембране или на мембранах соседних клеток (гомофильные взаимодействия), так и с целым рядом других лиган-дов и рецепторов (гетерофильные взаимодействия) [1, 2]. Вследствие гомо- и гетерофильного связывания КСАМ изменяется межклеточная адгезия и включаются различные внутриклеточные сигнальные каскады [2].
РОЛЬ НАРУШЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ NCAM В РАЗВИТИИ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Все основные изоформы NCAM экспрессиру-ются в развивающейся нервной системе, где участвуют в регуляции нейрональной миграции, миелинизации, росте нейритов, формировании синапсов и образовании нервных волокон. В результате взаимодействия внеклеточных доменов NCAM с лигандами полученная информация передается внутрь клетки, что позволяет ей взаимодействовать со своим окружением. Нарушение экспрессии любой из трех основных изоформ NCAM: NCAM 120, NCAM 140 и NCAM 180 или PSA NCAM может обуславливать развитие целого ряда неврологических или нервно-психических заболеваний. Установлено, что неблагоприятные внешние условия, состояние матери и воздействие на ее организм ряда лекарственных или вредных веществ приводят к изменению экспрессии адгезивных молекул, в том числе NCAM, в эмбрионах. В таких случаях наблюдаются нарушения в развитии нервной системы [3].
Показано, что в мышах с дефицитом NCAM и PSA NCAM наблюдается аномальное развитие органов обонятельной системы, значительно уменьшается размер обонятельных луковиц [4-6] вследствие снижения миграции предшественников нейронов из субвентрикулярной зоны в обонятельные луковицы. В отсутствие NCAM предшественники нейронов аккумулируются вдоль рострального миграционного потока, что приводит к появлению характерных бляшек на всем этом пути. В гиппокампе таких мышей снижено образование аксональных пучков и уменьшено формирование синапсов в СА3 области [7]. Тем не менее поведенческие отклонения у таких мышей практически отсутствуют.
Установлено, что недостаток экспрессии NCAM вызывает нарушения в созревании нервно-мышечных соединений, при этом даже у взрослых особей механизм синаптической передачи остается на уровне незрелых соединений [8]. Показано, что снижение уровня экспрессии NCAM приводит к уменьшению размеров и изменению формы нервно-мышечных соединений [9, 10]. У мышей, дефицитных по NCAM, передача синаптического сигнала от нерва к миоциту осуществляется так же, как и в случае еще несфор-мировавшегося нервно-мышечного соединения посредством освобождения брефелдина А и работы Са2+-каналов L-типа. Кроме того, стимуло-за-висимый экзо- и эндоцитоз синаптических везикул не ограничивается лишь активными зонами, но происходит вдоль всего претерминального аксона даже в тех районах, где мембрана нервного окончания не находится в прямом контакте с
мышцей. Такие нервно-мышечные соединения не могут обеспечивать постоянный выброс трансмиттера в синаптическую щель при часто повторяющихся стимулах. Авторы предполагают, что нарушение формирования синапса при недостатке NCAM происходит как из-за снижения адгезии между клетками, так и вследствие затруднения включения внутриклеточных сигнальных каскадов. Результаты работы показали, что в зрелых нервно-мышечных соединениях нисходящими эффекторными белками NCAM являются проте-инкиназа С (РКС) и киназа легких цепей миозина (MLCK) [8].
В случае заболевания Гиршпрунга, характеризующегося отсутствием ганглиев и наличием гипертрофированных нервных волокон в спинно-дорсальном отделе кишечника, также установлено снижение экспрессии NCAM на нервных волокнах аганглиозных сегментов кишечника и разобщение работы сигнального каскада NCAM-FGFR, а, следовательно, и нарушение миграции брюшных нейробластов [11]. Показано, что при печеночной недостаточности различной природы (первичный рак печени, цирроз печени, экстрапеченочная бильярная артезия, а1-антитрипсиновая недостаточность, фокальная гиперплазия, острое печеночное повреждение, склерозирующий хо-лангит) на различных типах клеток желчных протоков (но не на гепатоцитах) наблюдается экспрессия CD56 (NCAM). В желчных протоках здоровой печени человека экспрессии этого белка нет [12]. Таким образом, можно заключить, что CD56 (NCAM) является хорошим маркером регенеративного и репаративного состояния желчных протоков.
Косвенно о связи изменения экспрессии NCAM и PSA NCAM и неврологических заболеваний говорит и факт значительного (до 40%) снижения экспрессии NCAM140 в гиппокампе крыс, получивших психологический стресс [13]. На модели стрессорного воздействия на детенышей крыс [14] показано, что полученный в детском возрасте стресс ведет к снижению познавательных функций и к развитию тревожности во взрослом возрасте. При этом в лимбической системе мозга не происходит снижения экспрессии PSA NCAM такого, как у интактных детенышей крыс, что говорит об отставании ее созревания с возрастом.
В последнее десятилетие возник целый ряд гипотез, касающихся молекулярных основ развития депрессий. При наблюдении больных, страдающих депрессиями, и на моделях стресса у животных были выявлены атрофия (структурные перестройки и снижение нейритогенеза) и нарушение функций гиппокампа и префронтальной коры [15, 16, 117]. При этом наблюдается изменение
экспрессии NCAM, L1 и PSA NCAM в гиппокам-пе, медиальной фронтальной коре и в мозжечке, что и может привести к изменению структурной пластичности мозга. Проведение антидепрессант-ной терапии препятствует таким перестройкам.
В последнее время было показано наличие во внеклеточной части NCAM нескольких участков, которые могут связывать металлы [18]. Под воздействием тяжелых металлов, в частности свинца (Pb) и ртути (Hg), происходит изменение как кон-формации самой молекулы NCAM, так и процесса ее сиалилирования, что может влиять на функционирование молекулы NCAM. Свинец инактивиру-ет сиалилтрансферазы и нарушает образование PSA NCAM. Ртуть также угнетает биосинтез PSA NCAM, воздействуя на активность сиалилтрансфе-раз, но изменяет и структуру самой NCAM внутри плазматической мембраны [19]. Нарушение экспрессии PSA NCAM приводит к нарушению си-наптогенеза и отражается на долговременной памяти, что может лежать в основе неврологических нарушений в случае отравления тяжелыми металлами.
Воздействие этанола в процессе внутриутробного развития вызывает на нейронах снижение экспрессии NCAM140 и NCAM180 и сохраняет наличие PSA NCAM в период постнатального развития [20, 21]. Такие изменения могут привести к нарушению синаптогенеза и к развитию психоневрологических отклонений у особей, подвергавшихся во время внутриутробного развития воздействию этилового спирта.
У героиновых наркоманов в хилусе выявлено достоверное увеличение экспрессии PSA NCAM на нейронах и клетках глии [22]. В группе морфи-нозависимых наркоманов пока
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.