РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2008, том 2(11), № 1, с. 31-37
ОБЗОР
НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АУТОИММУННЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
© 2008 г. С.В. Кобозева*, А.Ю. Щербина**, Е.А. Коноплева***, А.П. Продеус*7**
*ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва, Россия;
**ФНКЦДетской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава,
Москва, Россия;
***Детская городская клиническая больница №9 им. Г.Н. Сперанского, Москва, Россия
Поступил: 15.01.08 г. Принят: 29.01.08 г.
Современные медицинские технологии позволили значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями (ПИДС). Дальнейшие наблюдения показали, что у данной группы больных отмечается повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний. В статье рассмотрены несколько потенциальных механизмов, посредством которых аутоиммунитет мог бы реализоваться в канве первичной иммунной недостаточности. Самый простой механизм связан с неспособностью должным образом элиминировать инфекционные агенты. Повышенная и пролонгированная продукция медиаторов воспаления, цитокинов способна снять блок и привести к поликлональной активации аутореактивных лимфоцитов. Однако основной вклад в развитие аутоиммунных проявлений при ПИДС вносят нарушения иммунологической толерантности, связанные либо с дефектами позитивной или негативной селекции Т- и В-лимфоцитов, либо с разнообразными расстройствами регуляции лимфоци-тарного гомеостаза. ИЛ-2 имеет сложные дуалистические эффекты. В частности in vivo ИЛ-2 ограничивает лимфоцитарную экспансию, посредством стимуляции апоптоза и поддержания периферической толерантности. Возникновение дефицита ИЛ-2 или рецептора к ИЛ-2 — весомый фактор риска развития аутоиммунного процесса. ИЛ-2 также необходим для образования CD4 + CD25 + -регуляторных T-клеток. Редукция в количестве CD4 + CD25 + -регуляторных Т-клеток представляет большой риск развития аутоиммунного процесса. Мутация в гене фактора транскрипции FOXP3 приводит к повышению активности CD4+ клеток, гиперпродукции ИФНу, ФНОа. Дефект экспрессии CD40 лиганда (CD40L) приводит к нарушению процессов негативной селекции Т-клеток в тимусе и естественных аутореактивных В-клеток. Состояние лимфопении также повышает вероятность выживания на периферии аутореактивных Т- и B-лимфоцитов. Детальное изучение механизмов реализации аутоиммунных проявлений ПИДС позволит определить более эффективную тактику ведения данной группы пациентов.
Ключевые слова: первичные иммунодефицитные состояния, аутоиммунные проявления, аутоиммунитет
Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежит дефект иммунных защитных механизмов организма. Основным проявлением ПИДС является повышенная чувствительность к патогенам бактериальной, вирус-
Адрес: Москва, 123100, Шмитовский проезд, дом 29, ДГКБ № 9. E-mail: Ik_06@list.ru
ной или грибковой природы. До недавнего времени у пациентов с ПИДС первое место в структуре смертности занимали тяжелые инфекции. Нередко летальный исход наступал еще в младенческом возрасте или в первые годы жизни. В настоящий момент современная медицина обладает широким арсеналом эффективных лекарственных средств, направленных на борьбу с инфекцией. Для пациентов с ПИД разработаны протоколы замести-
тельной терапии внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ), профилактической антибактериальной и противогрибковой терапии. Новые терапевтические подходы позволили значительно увеличить продолжительность и качество жизни. В связи с этим дальнейшие наблюдения за пациентами с ПИДС показали, что у данной группы больных отмечается повышенный риск развития онкологических и аутоиммунных заболеваний. При ПИДС описаны как системные аутоиммунные проявления (например, хроническое системное воспаление, СКВ-подобный синдром), так и орга-носпецифические заболевания (например, различные цитопении).
Единственной группой изолированных аутоиммунных болезней с моногенным наследованием являются дефекты компонентов комплемента. По-видимому, для обычных аутоиммунных болезней характерно полигенное наследование с неполной пенентрант-ностью, окружающая среда и гормональные факторы также играют значительную роль. Напротив, многие ПИДС сравнительно простые генетические заболевания. С точки зрения молекулярного патогенеза иммунных заболеваний, ПИДС в настоящий момент являются более понятными, чем классические аутоиммунные болезни. Таким образом, существует надежда, что детальное понимание молекулярного механизма первичных иммунных дефицитов может пролить свет на все разнообразие аутоиммунных заболеваний, позволит внедрить в клиническую практику новые терапевтические подходы.
Единого мнения о патогенетическом механизме развития аутоиммунных проявлений при ПИДС не существует. Вероятно, что при различных ПИДС механизмы реализации аутоиммунных проявлений являются также различными. В настоящем обзоре мы хотели бы обсудить некоторые возможные механизмы аутоагрессии, которые имеют место у пациентов с первичной иммунной недостаточностью. Эти механизмы можно подразделить на следствия хронического воспалительного процесса и на нарушения регуляции лимфо-цитарного гомеостаза.
В настоящее время установлено, что присутствие на периферии некоторого количества аутореактивных клонов лимфоцитов, наличие низкого уровня аутоантител (например, антител к ДНК) является физиологическим. Данные клоны лимфоцитов способны отвечать на антигенную стимуляцию только при условии наличия костимулирующих сиг-
налов и определенного микроокружения, которые в норме отсутствуют.
Самый простой механизм, посредством которого пациенты с иммунной недостаточностью могли бы развернуть аутореактивность, связан с неспособностью должным образом, элиминировать инфекционные агенты. В результате развивается компенсаторный, хронический воспалительный ответ с менее эффективными альтернативными иммунными путями. Повышенная и пролонгированная продукция медиаторов воспаления, цитоки-нов способна снять блок и привести к по-ликлональной активации аутореактивных лимфоцитов, что в свою очередь ведет к повреждению собственных тканей организма.
У пациентов с агаммаглобулинемией с описанным выше патогенетическим механизмом связывают развитие такой частой проблемы как артрит [1]. В нашем центре наблюдается пациент, которому диагноз (Х-сцепленная агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток) был впервые поставлен в 8 лет. С 4-х лет у мальчика отмечался полиартрит. Проведение заместительной терапии ВВИГ в режиме насыщения, назначение профилактической антибактериальной терапии в сочетании с назначением сульфасалазина позволило практически полностью купировать суставной синдром.
По некоторым данным литературы, при хронической гранулематозной болезни (ХГБ) развитие воспалительного заболевания кишечника, подобного болезни Крона, возникающего у 50% пациентов [2], и хронического воспаления других систем, таких как легкие, возможно, также связано с тем, что неспособность полноценно уничтожать бактериальные и грибковые иммуногены поддерживает хроническую воспалительную реакцию. Данная хроническая воспалительная реакция способствует развитию аутореактивности и повреждению окружающих тканей [3]. Так, у нас наблюдается пациент с диагнозом ХГБ, у которого отмечается тяжелый диффузный воспалительный процесс в легких, фиброз легочной ткани (подтвержден морфологическим исследованием биопсии тканей легкого), выраженная деформация грудной клетки. У данного больного при лабораторном обследовании выявляется повышение уровня ревматоидного фактора, в три раза превышающее нормальное значение. Для терапии данного состояния с некоторым эффектом применяют преднизолон, циклоспорин А, интерферон-у и ВВИГ [2, 4].
Таким образом, у многих пациентов аутоиммунный процесс не является поломкой толерантности к собственным антигенам, скорее, это тканевые повреждения, возникающие вследствие гиперергической реакции в ответ на хроническую стимуляцию [1, 2, 5].
Также при развитии аутореактивности на фоне инфекционного процесса определенную роль играет молекулярная мимикрия. Например, при синдроме Гийена-Барре (Guillain-Barre syndrome) имеет место кросс-реактивность антител между ганглиозидами человека и антигенами Campylobacter jejuni. Случаи развития синдрома Гийена-Барре описаны у пациентов с аутоиммунным лимфо-пролиферативным синдромом (АЛПС).
Однако основной вклад в развитие аутоиммунных проявлений при ПИДС вносит нарушение иммунологической толерантности, которое может быть связано либо с дефектами позитивной или негативной селекции Т- и В-лимфоцитов, либо с разнообразными расстройствами регуляции лимфоцитарного гомеостаза. Практически не представляется возможным в настоящем обзоре разобрать все многообразие нарушений иммунологической толерантности. Поэтому ниже мы остановимся лишь на тех механизмах, которым в последнее время в иностранной литературе уделяется значительное внимание.
Значительное влияние на регуляцию лим-фоцитарного гомеостаза и поддержание иммунологической толерантности оказывает ИЛ-2. ИЛ-2 имеет сложные, дуалистические эффекты. Хорошо известна его роль в управлении лимфоцитарной пролиферации, особенно in vitro. Однако in vivo ИЛ-2 обладает функцией ограничивать лимфоцитарную экспансию, посредством стимуляции апопто-за и поддержания периферической толерантности [6]. ИЛ-2 участвует в регуляции периферической толерантности через активацию индуцированной клеточной смерти [7], с помощью которой аутореактивные Т-клетки подвергаются апоптозу [8]. Хотя ИЛ-2 оказывает стимулирующее воздействие на анти-апоптотические протеины, которые являются членами семейства BCL-2, он также способствует активации Fas-зависимой клеточной смерти, стимулируя транскрипцию Fas (CD95) и FASL [9] и угнетая экспрессию протеина FLICE/каспаза-8 ингибитора [10].
Кроме того, Т-клетки мышей с недостатком ИЛ-2 или a-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25) неспособны претерпевать FAS-опосредованную индуцированную клеточную смерть. У мы-
шей с генным нокаутом ИЛ-2 и рецепто
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.