ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2010, том 60, № 2, с. 138-152
= ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ :
УДК 612.82; 577.25; 57.026
НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
И ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
© 2010 г. Г. Т. Шишкина, Н. Н. Дыгало
Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, e-mail: gtshi@bionet.nsc.ru Поступила в редакцию 15.04.2009 г.
Принята в печать 26.10.2009 г.
Депрессия представляет комплексную психопатологию, возникающую под влиянием множества генетических факторов и факторов среды. Депрессивное состояние может характеризоваться нарушениями моноаминергической нейротрансмиссии, функции гипоталамо-гипофизар-но-адренокортикальной системы, нейротрофинов и цитокинов у наследственно предрасположенных индивидов, попавших под влияние факторов риска стрессорной или инфекционной природы. Основой этих нарушений могут быть генетические, эпигенетические и онтогенетические факторы. Проявления патологии ассоциируются с определенными аллельными вариантами генов-кандидатов. В формировании депрессивных симптомов, а также их ослаблении после хронического введения антидепрессантов могут участвовать эпигенетические механизмы метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов, а также транскрипционные и трансляционные события. В регуляцию этих процессов вовлечены транскрипционные факторы и специфические микроРНК. Поиски эффективных путей воздействия на активность этих внутриклеточных мишеней совместно с более традиционными средствами воздействия на пути межклеточной коммуникации, осуществляемые нейротрансмиттерами, гормонами и тканевыми факторами, обеспечивающие длительные формы нейрональной пластичности, будут полезны для выяснения механизмов формирования депрессивных состояний и разработки новых способов их терапии.
Ключевые слова: депрессия, серотонин, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система, мозговой нейротрофический фактор, цитокины, гены-кандидаты, транскрипционные факторы, эпигенетические механизмы.
Neurobiological Mechanisms of Depression and Antidepressant Therapy
G. T. Shishkina, N. N. Dygalo
Institute of Cytology and Genetics, Russian Academy of Sciences, Siberian Branch, Novosibirsk,
e-mail: gtshi@bionet.nsc.ru
Depression represents a complex mental disorder which results from the contribution of multiple genetic and environmental factors. A depressive state can be characterized by abnormalities in the functions of monoaminergic neurotransmission, hypothalamic-pituitary-adrenocortical system, neurotrophins and cytokines in genetically predisposed individuals that endured the impact of stress or infection. Genetic, epigenetic and ontogenetic factors underlie these abnormalities. Manifestations of the pathology demonstrate associations with specific alleles of candidate genes. Epigenetic mechanisms of DNA me-thylation, acetylation and methylation of histones and processes of transcription and translation are also involved in the development of depressive symptoms and their amelioration under prolonged treatment with antidepressants. These processes are regulated by transcription factors and specific microRNAs. The search for effective means to affect activity of these intracellular targets with traditional pharmaceutical agents altering intercellular communication performed by neurotransmitters, hormones and tissue factors that provide long-lasting neuronal plasticity would be useful for unraveling the pathophysiological mechanisms of depression and for development of new approaches to its therapy.
Key words: depression, serotonin, hypothalamic-pituitary-adrenocortical system, brain derived neurotrophic factor, cytokines, candidate genes, transcription factors, epigenetic mechanisms.
Депрессия является серьезным психическим заболеванием, проявляющимся потерей интереса к обычным радостям жизни, раздражительностью, сложностью с концентрацией внимания, нарушениями памяти, аппетита и сна, суицидальными наклонностями [52]. Депрессивные особи также в большей степени подвержены сердечно-сосудистым патологиям и диабету 2-го типа. Широкое распространение депрессивных расстройств в современном обществе и создаваемые этим заболеванием социально-экономические проблемы стимулируют непрекращающийся поиск причин развития болезни и способов ее лечения. Однако многочисленные попытки выявить единый механизм депрессии оказались неудачными, и наиболее популярные в последние десятилетия гипотезы по отдельности также не в состоянии объяснить все клинические проявления депрессивных расстройств и пути выхода из них. Наиболее вероятным является сочетание разных механизмов в зависимости от генетически обусловленных факторов риска и стечения жизненных обстоятельств. Анализ нейрохимических, нейроэндокрин-ных, нейротрофических, иммунологических и молекулярно-генетических процессов, сопровождающих депрессии и депрессивнопо-добные состояния, а также их ответы на антидепрессанты явился целью настоящего обзора.
МОНОАМИНЫ
Нейробиологические исследования механизмов депрессивных расстройств долгое время концентрировались преимущественно на моноаминах [52]. Исследования были инициированы случайными клиническими наблюдениями побочных антидепрессант-ных эффектов при назначениях, совершенно не связанных с психопатологией, препаратов ипрониазида и имипрамина, усиливающих серотонинергическую или норадренергиче-скую трансмиссию в мозге. В то же время использовавшееся как антигипертензивное средство резерпин, истощающий запасы нейротрансмиттеров в мозге, вызывал у ряда пациентов симптомы депрессии. Эти наблюдения привели к созданию антидепрессантов первого поколения, таких как ингибиторы фермента моноаминооксидазы (МАО), разрушающего моноамины, и трицикличе-ских антидепрессантов, направленных на
увеличение активности моноаминергических систем. В дальнейшем, хотя теперь и ясно, что как депрессивные расстройства, так и введение антидепрессантов могут сопровождаться изменениями в разных нейротранс-миттерных системах, основное внимание исследователей было привлечено к серотони-нергической системе.
Способствовало этому открытие в 80-х годах прошлого века антидепрессантов второго поколения — селективных блокаторов обратного захвата серотонина (5-гидрокситрипта-мин; 5-ГТ), наиболее известным среди которых является флуоксетин [95]. Препараты этого класса связываются со специфическим белком — серотониновым транспортером (5-ГТТ), блокируя обратный захват 5-ГТ в пресинаптические нервные окончания, что приводит к увеличению концентрации нейротрансмиттера в синаптической щели и усилению его действия на постсинаптиче-ские рецепторы. Несмотря на то что эффективность этих препаратов в некоторых случаях была даже меньшей, чем у предшествующих трициклических антидепрессантов, более низкая их токсичность, а также менее выраженные неблагоприятные побочные эффекты, например, на сердечно-сосудистую систему, способствовали их широкому внедрению в клиническую практику. Однако оказалось, что достижение позитивного терапевтического эффекта требует продолжительного приема блокаторов обратного захвата 5-ГТ — в течение недель и даже месяцев. Более того, на первых этапах их применения может наблюдаться усугубление негативных симптомов болезни, хорошо моделируемое в экспериментах на животных [6, 7, 32]. Эти данные вступают в явное противоречие с тем, что связывание антидепрессантов данного типа с 5-ГТТ и блокада его работы происходят очень быстро. Как было обобщено в недавнем обзоре [5], уже через 1 ч после применения препаратов во многих отделах мозга отмечается повышение уровня экстраклеточного 5-ГТ. Существенный временной разрыв между началом действия препаратов на 5-ГТТ и клиническим ответом указывает на участие в терапевтических эффектах этих антидепрессантов событий, выходящих за рамки их простого влияния на уровень 5-ГТ в синапсе. Многочисленные исследования перечисленных проблем на экспериментальных моделях, включая животных с генетическими модификация-
ми, позволили значительно продвинуться на пути понимания, какие серотонинергиче-ские механизмы могут рассматриваться как ключевые в патофизиологии депрессивных расстройств, а также в антидепрессантном действии препаратов.
Выяснилось, например, что задержка в проявлении терапевтического действия бло-каторов обратного захвата 5-ГТ может быть обусловлена, по крайней мере частично, временем, необходимым для активации процессов синтеза нейротрансмиттера, в том числе и ключевого нейронального фермента трипто-фангидроксилазы-2 (ТПГ2). В опытах на крысах обнаружено, что введение флуоксети-на лишь в течение 4 и более, но не 2 недель повышало в среднем мозге уровень мРНК ТПГ2, и это повышение по времени совпадало с появлением антидепрессантноподобно-го эффекта препарата в тесте вынужденного плавания [80]. Связь антидепрессантнопо-добного действия препарата с активацией синтеза 5-ГТ в мозге подкрепляется рядом клинических и экспериментальных данных. Например, угнетение синтеза этого нейро-трансмиттера введением п-хлорфенилала-нина [18] или ограничением количества триптофана, из которого синтезируется 5-ГТ, в потребляемой пище [25] предотвращало ан-тидепрессантное действие блокаторов обратного захвата 5-ГТ и ингибиторов МАО. Между характеристиками депрессивного состояния и аллельными вариантами гена ТПГ2, хотя и не во всех работах [35], были выявлены ассоциативные связи [100].
Полиморфные варианты и других ключевых серотонинергических генов, таких как, например, генов 5-ГТТ и 5-ГТ1А-рецепто-ров, также ассоциировались с аффективными расстройствами [55]. Наиболее изученный полиморфизм гена 5-ГТТ, белок которого является непосредственной мишенью действия большинства используемых антидепрессантов, представляет собой присутствие или отсутствие в 5'-регуляторной области этого гена сегмента из 44 пар оснований, приводящих к различию длинной и короткой аллелей. В большинстве работ обнаружено, что индивиды — носители короткой аллели гена 5-ГТТ — характеризуются повышенным риском развития большой (major) депрессии и ослабленным терапевтическим ответом на блокаторы обратного захвата 5-ГТ по ср
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.