НЕЙРОХИМИЯ, 2008, том 25, № 3, с. 179-183
== ОБЗОРЫ =
УДК 615.015.6
НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ ОПИЙНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
© 2008 г. Д. И. Перегуд1, Л. Ф. Панченко1, Н. В. Гуляева2*
Национальный научный центр наркологии, Росздрав, Москва 2Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Диапазон индивидуальных различий в чувствительности к фармакологическим эффектам психоактивных веществ, в особенности к опиатам, достаточно широк. Понимание процессов, контролирующих индивидуальные различия формирования опийной наркомании, чрезвычайно важно для идентификации факторов риска и разработки действенных профилактических и терапевтических программ. Обзор посвящен современным представлениям о нейробиологических основах предрасположенности к развитию опийной наркомании. Особое внимание уделено перспективности исследования роли нитрергической системы головного мозга в индивидуальной чувствительности к формированию зависимости от опиатов.
Ключевые слова: нейробиология, опийная наркомания, предрасположенность, биомаркеры, оксид азота.
Наркомания (от греч. V(й рк^/иагк/ - оцепенение, сон, и цй V (а/шаша/ - безумие, страсть, влечение) - хроническое прогредиентное заболевание, вызванное употреблением психоактивных веществ, патологическое влечение к которым приводит к формированию зависимости и проявляется комплексом поведенческих нарушений, являющихся результатом взаимодействия биологических и средовых факторов.
Согласно официальным статистическим данным, в Российской Федерации опийная наркомания занимает ведущее место в структуре наркологических заболеваний после алкоголизма [1]. Отчасти это явление можно объяснить тем, что среди прочих психоактивных веществ препараты опийной группы, в состав которой входят в первую очередь героин и морфин, обладают наиболее выраженным наркогенным потенциалом. Имеется в виду, что злоупотребление опиатами в большинстве случаев приводит к формированию стойкой психической и физической зависимости, а современные терапевтические мероприятия, направленные на преодоление заболевания, до сих пор малоэффективны. Тем не менее, патологическая зависимость формируется не у всех лиц, однажды, эпизодически или систематически употребляющих опиаты. Более того, среди лиц, находящихся в рамках единой нозологической единицы, можно выявить пациентов с более или менее выраженной психопатологической и неврологической симптоматикой, в разной степени чувствительных к терапевтическим мероприятиям. Таким образом, очевидно,
*Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5А, e-mail: nata_gul@yahoo.com
что формирование патологического влечения к психоактивным веществам (в данном случае опиатам) и, как следствие, развитие опийной наркомании полностью зависят от индивидуальных особенностей конкретного индивидуума и окружающей его среды. Безусловно, что понимание биологических механизмов и последующее определение маркеров индивидуальной чувствительности к действию препаратов опийной группы является приоритетным направлением развития наук, изучающих феномен зависимости от психоактивных веществ.
Генетическая составляющая имеет колоссальное значение в развитии патологического влечения к препаратам опийной группы [2, 3]. В частности, указывается на восьмикратное увеличение риска развития зависимости от психоактивных веществ (в том числе от опиоидов) среди родственников пробанда с имеющейся зависимостью [4]. Неоднократно указывалось, что лица, имеющие семейную отягощенность болезнями зависимости (в первую очередь алкоголизмом), подвержены развитию более тяжелой формы зависимости от опиатов по сравнению с лицами, не имеющих родственников, страдающих заболеваниями наркологического профиля [5]. В исследовании Твиа^ и соавторов с использованием близнецового метода установлено, что злоупотребление опиатами имеет наибольший процент генетической детеременированности по сравнению с другими психоактивными веществами [6]. Выявлена высокодостоверная корреляция между развитием наркологической патологии у приемных детей, чьи биологические родители страдали от алкоголизма, однако риск развития наркома-
нии был низок, если проблемы с психическим здоровьем были только у приемных родителей [7]. Таким образом, использование методов клинической генетики, таких как клинико-генеало-гический, близнецовый методы и метод приемных детей позволило установить, что болезни химической зависимости и, в частности, опийная наркомания являются полигенными заболеваниями, не подчиняющимися правилам классической менделевской наследственности [8].
Генетическая детерменированность развития опийной зависимости была подтверждена многочисленными экспериментами на лабораторных животных. Согласно исследованию Suzuki и соавторов, признаки синдрома отмены морфина и кодеина, индуцированного налоксоном, - прыжковая активность и скрип зубами - были интенсивнее у мышей инбредной линии C57BL/6, чем у мышей линий C3H/He и DBA/2 [9]. Более того, мыши линий C57BL/6 и C3H/He при равных условиях выбора употребляли больше опиатов, чем мыши DBA/2 [9]. В работе Brase и соавторов указывается, что линии мышей ICR, Swiss, C3H and C57BL/6 характеризуются повышенной локомоторной активностью в ответ на введение морфина, большей толерантностью к анальгетическому эффекту морфина и более выраженным синдромом отмены, тогда как линии мышей A/J и DBA/2J не демонстрируют повышения двигательной активности [10]. Не исключено, что часть генов, участвующих в формировании зависимости и чувствительности к фармакологическим эффектам опиатов, сцеплены с полом. Так, было установлено, что у самцов крыс более выражен спонтанный (но не индуцированный налоксоном) синдром отмены морфина, чем у самок [11].
Наличие генетической компоненты создает необходимые предпосылки для поиска соответствующих маркеров и создания на их основе методик оценки наследственной предрасположенности к заболеваниям наркологического профиля, а также прогноза тяжести течения в случае их развития.
Для идентификации генов, обуславливающих предрасположенность к развитию опийной зависимости, а точнее участков хромосом, в которых расположены данные гены, использовали метод картирования локусов количественных признаков. В экспериментах на потомстве мышей, различающихся по уровню предпочтения морфина в условиях свободного выбора (C57BL/6J - более чувствительные и мыши DBA/2J - более резистентные), на хромосомах I, VI и X были выявлены локусы, ответственные за предпочтение морфина [12]. Среди генов, расположенных в выявленных локусах количественных признаков (например, предпочтение морфина в условиях свободного выбора) и участвующих в формиро-
вании зависимости у предрасположенных индивидов, выделяют гены рецепторов к нейромедиато-рам, нейромедиаторных пептидов и ферментов, участвующих в метаболизме нейромедиаторов
[13]. К настоящему времени установлены статистически значимые различия структуры ДНК некоторых генов, белковые продукты которых участвуют в нейромедиации в общей популяции людей и популяции больных опийной наркоманией. Среди прочих особенно выделяются полиморфные участки в генах разных подтипов опио-идных, дофаминовых, серотониновых и каннаби-ноидных рецепторов, эндогенных опиоидов, транспортеров нейромедиаторов и ферментов, катализирующих метаболизм нейромедиаторов
[14].
Большое внимание в индивидуальной чувствительности к опиатам уделяется структурным изменениям в гене р-опиоидного рецептора [15]. Например, частота встречаемости аллеля T полиморфной однонуклеотидной замены С17Т в ц-опиоидном рецепторе больных опийной наркомании выше, чем в у здоровых людей [16]. У субъектов, зависимых от опиатов и несущих одну од-нонуклотидную замену IVS2 + 31G > A или пару IVS2 + 31G > A и A118G, развивается более выраженная толерантность к опиатам [17]. В ряде работ, проведенных на европейской, азиатской и российской популяции больных опийной наркоманией, установлены специфические структурные изменения ряда генов, белковые продукты которых участвуют в метаболизме и рецепции дофамина, таких как транспортер дофамина, дофа-мин-Р-гидроксилаза, катехол-О-метилтрансфе-раза, разные подтипы дофаминовых рецепторов [18—20]. С другой стороны, замена одного нуклео-тида в серотониновом рецепторе 1В 1180A > G у европиоидов связана с устойчивостью к развитию героиновой наркомании [21].
Изменения структуры ДНК в определенных генах могут быть причиной изменения функциональной активности ДНК и/или транскрипта или белкового продукта, а также ассоциированы с изменением других систем. У двух линий мышей C57BL/6J и DBA/2J, различающихся по предпочтению морфина, в условиях свободного выбора выявлены различные изменения в структуре ДНК проксимальной промоторной области р-опиоидного рецептора [22]. По всей видимости, некоторые различия в структуре промотора у двух линий мышей должны сопровождаться различной базальной активностью промоторной области и как следствие разным уровнем транскрипта. Действительно, базальная активность промотора ц-опиоидного рецептора у мышей DBA/2J в экспериментах in vitro и уровень мРНК in vivo выше, чем у линии C57BL/6J [22]. Авторы также предполагают, что изменения структуры ДНК промоторной области могут приводить к на-
рушению аффинности транскрипционных факторов, а также их спектров [22]. Так, на мышах линии CXBK, характеризующейся сниженной чувствительностью к опиатам по сравнению с мышами C57BL/6J, показано, что аффинность транскрипционного фактора Sp1 к консенсусно-му участку ДНК р-опиоидного рецептора ниже, чем у мышей C57BL/6J, более того активность промотора также снижена[23]. По всей видимости, причиной этих различий является замена одного нуклеотида в 5'-нетранслируемой области в положении -202 (цитозин у CXBK и аденин у C57BL/6J), которая находится в непосредственной близости от специфической связывающей последовательности Sp1 [23]. Более того, линии животных, различающиеся по чувствительности к морфину, могут различаться и по уровню самих транскрипционных факторов. В прилежащем ядре крыс линии Fischer-344 уровень транскрипционного фактора с-fos выше, чем у
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.