УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2011, том 131, № 2, с. 122-134
УДК 57.056
НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
© 2011 г. Д. В. Ланин, Н. В. Зайцева, О. В. Долгих
Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения, Пермь E-mail: dlan@mail.ru
Рассмотрены основные пути, при помощи которых нейроэндокринная система регулирует иммунную - воздействие через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую, гипоталамо-гипофизар-но-тиреоидную и гипоталамо-гипофизарно-гонадную оси. Показано, что симпатическая нервная система регулирует функции иммунной главным образом через высвобождаемые из нервных окончаний адренергические нейротрансмиттеры. В свою очередь, иммунная система передает сигналы нейроэндокринной через цитокины и нейромедиаторы. Данный обзор посвящен некоторым механизмам нейроэндокринной регуляции иммунной системы.
Ключевые слова: нейроэндокринная регуляция, иммунная система, гипофизарно-надпочечнико-вая, гипофизарно-тиреоидная и гипофизарно-гонадная оси
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время наличие взаимосвязей между нервной, эндокринной и иммунной системами, как в норме, так и при различных патологических состояниях общепризнано. Будучи по существу тремя интегративными и адаптивными системами организма, они контролируют все жизненные функции, оказывая при этом взаимные регулятор-ные влияния. Разнообразие механизмов нейроэн-докринного контроля иммунной системы суммировано в многочисленных статьях и монографиях [1, 3, 15, 16, 109, 116, 117]. Однако еще в 80-х годах прошлого века появились данные о том, что иммунокомпетентные клетки способны к синтезу ряда гормонов и нейропептидов, а также ци-токинов, оказывающих регуляторное влияние на нервную и эндокринную системы [1, 101]. Все это позволило говорить о появлении нового научного направления, которое различные авторы называют: психонейроиммунология, нейроимму-ноэндокринология или иммунофизиология. Эта наука объединяет и координирует исследования, направленные на изучение механизмов взаимодействия основных регулирующих и адаптивных систем [1, 3, 15, 16].
В 80-х годах ХХ века считалось, что глюкокор-тикоиды, андрогены, эстрогены и прогестерон подавляют иммунные реакции, а соматотропный гормон, тироксин и инсулин обладают стимули-
рующим эффектом. Однако уже на рубеже веков столь упрощенная схема находила все меньше сторонников, и по современным представлениям, корректнее говорить не об иммуно стимул и-рующем или иммуносупрессивном эффекте гормонов, а об иммуномодуляции в зависимости от дозы гормона, экспериментальной системы, а также типа клеток, компартмента иммунной системы и этапа иммунной реакции.
Нейроэндокринное влияние на функции иммунной системы связано с наличием на фагоцитирующих, иммунокомпетентных и вспомогательных клетках иммунной системы специфических рецепторов. Остановимся на данном вопросе подробнее.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Возможность гормональных влияний на клетки иммунной системы определяется наличием на них специфических рецепторов. Лимфоциты, так же как и фагоцитирующие клетки, имеют рецепторы для многих гормонов и нейромедиато-ров [45, 46, 56, 64, 66, 78, 80, 89], однако, степень экспрессии рецепторов варьирует у различных клеточных популяций, в связи с чем отмечается и различная реактивность иммунной системы на
гормональные влияния. Рассмотрим экспрессию рецепторов для стероидных, тиреоидных гормонов и катехоламинов.
Ядерные рецепторы представляют собой большое семейство индуцируемых лигандами транскрипционных факторов, которые принадлежат к стероид-тиреоид-ретиноидному рецепторному суперсемейству, включающему рецепторы для стероидов, тиреоидных гормонов, гормонов образованных из витаминов А и D, и некоторых жирных кислот [29, 50, 56, 74, 81]. Члены этого семейства имеют следующие общие функциональные доменные структуры: 1) вариабельный ^концевой домен, который важен для активации транскрипции; 2) центральный ДНК-связываю-щий домен, предназначенный для распознавания специфических ДНК последовательностей и протеин-протеинового взаимодействия; 3) С-тер-минальный конец лиганд-связывающего домена, отвечающего за связывание гормона, протеин-протеиновое взаимодействие и проведение дополнительного активационного сигнала [50, 56, 74]. Помимо этого, лиганд-связывающий домен содержит лиганд-зависимый активатор функции 2, тогда как активатор функции 1 действует автономно "лиганд-независимо", когда находится вне рецептора. Внутри собственного рецептора активность активатора функции 1 также контролируется распознаванием лиганда [116]. Среди других функций приписываемых Е-домену можно выделить взаимодействие с белками теплового шока [43, 116]. На основании изучения функций и лигандной специфичности ядерных рецепторов Бариш с соавторами [29] предлагают следующую классификацию: 1) эндокринные или стероидные рецепторы, лиганды для которых были известны до идентификации рецепторов, 2) "усыновленные" орфан-рецепторы, лиганды для которых идентифицированы после обнаружения рецепторов, 3) истинные орфан-рецепторы, чьи лиганды до сих пор не известны [29]. В статье [98] показана экспрессия более 20 видов различных ядерных рецепторов на периферических мононуклеарах, и хотя значение экспрессии большинства из них на клетках иммунной системы еще требует дополнительного исследования, высказывается предположение об их ко-регулирующей роли в иммунных функциях [98]. Остановимся подробнее на особенностях и экспрессии на клетках иммунной системы некоторых рецепторов.
В настоящий момент известно два типа рецепторов для глюкокортикоидов: минералокортико-идные (I типа) и глюкокортикоидные (II типа). Причем, рецепторы I типа имеют большее сродство к природным глюкокортикоидам, а II типа -
к синтетическим. Оба типа рецепторов экспрес-сируются на клетках иммунной системы. Однако отмечается значительная вариабельность среди клеток и тканей иммунной системы в экспрессии типов стероидных рецепторов. Это, без сомнения, отражает гетерогенность клеточных типов по различной экспрессии рецепторов [43, 80]. Например, хорошо известно о высокой чувствительности тимуса к стероидам, его клетки экспресси-руют самый высокий уровень рецепторов II типа в организме. В тимусе не экспрессированы рецепторы I типа, однако, в селезенке обнаружены рецепторы как I, так и II типов [80]. Несмотря на то, что рецепторы I типа экспрессированы в клетках селезенки в малом количестве, они, как оказалось, играют роль тонических ингибиторов для рецепторов II типа в этих тканях [80, 116]. В некоторых моноцитах периферической крови обнаружен наивысший уровень экспрессии рецепторов II типа, но имеется большая вариабельность этого показателя среди клеток. В нейтрофилах, напротив, представлено относительно низкое количество рецепторов II типа. Этот тип клеток обнаруживает минимальную вариабельность экспрессии данных рецепторов среди клеток.
Лимфоциты по этим показателям занимают промежуточное положение между моноцитами и нейтрофилами, характеризуются умеренным уровнем экспрессии рецепторов II типа и умеренной вариабельностью экспрессии среди клеток [80]. Рецепторы I типа были идентифицированы в изолированных лимфоцитах, но различий экспрессии между Т- и В- лимфоцитами не обнаружено [80, 116]. Имеются многочисленные сообщения о корреляции между экспрессией ад-реналовых стероидных рецепторов и чувствительностью к гормону в экспериментах in vivo и in vitro [43, 56, 80, 116]. Гетерогенность экспрессии рецепторов среди клеток и тканей иммунной системы подтверждается тем, что различные ком-партменты и клеточные типы могут иметь различную чувствительность и давать разные ответы к стероидным гормонам [43, 56, 116].
Исследования эффектов селективных агони-стов стероидных рецепторов I и II типов подтвердили, что от того, какой тип рецепторов экс-прессирован, зависит чувствительность клеток к глюкокортикоидам. Более того, оказывается, что два субтипа глюкокортикоидных рецепторов опосредуют различные эффекты на иммунную систему. Так селективный агонист рецепторов I типа - альдостерон - значительно снижает число циркулирующих нейтрофилов и NK-клеток, тогда как существенное повышение этих показателей наблюдалось после применения рецептор-
ного агониста для рецепторов II типа RU 28362 [84]. Глюкокортикоидные рецепторы реализуют свои эффекты как через "прямую" трансактивацию или репрессию генов, так и через взаимодействие с другими транскрипционными факторами, такими как AP-1 или NF-kB [43, 116]. Кроме того, имеются данные о вариабельности чувствительности различных типов клеток и компартментов иммунной системы к синтетическим и природным глюкокортикоидам на разных этапах онтогенеза, что также связывают с особенностями ре-цепторного аппарата, хотя при этом отмечается, что число рецепторов в разных возрастных группах существенно не отличается [59]. Необходимо также отметить, что глюкокортикоидные рецепторы I и II типов имеют несколько вариантов вследствие полиморфизма кодирующих их генов [43], так для глюкокортикоидных рецепторов II типа описаны как минимум две изоформы (а и в) [43]. Когда глюкокортикоидные рецепторы впервые клонировали, было обнаружено два клона, которые различались в С-концевом участке молекулы, второй вариант получил название глю-кокортикоидный рецептор р. Он образуется в результате альтернативного сплайсинга, идентичен глюкокортикоидному рецептору а, однако, лишен 50 аминокислотных остатков в C-конце молекулы и имеет 15 уникальных аминокислот. Этот вариант рецептора локализуется в ядре безотносительно лигандного статуса, но также обнаружен и в цитоплазме в комплексе с белками теплового шока 90. Он не связывает лиганд и не активирует генную транскрипцию, но может действовать как доминантный негативный рецептор in vitro путем формирования транскрипционно неактивного ге-теродимера с глюкокортикоидным рецептором а [90, 113].
Однако другие исследования не обнаружили подобного эффекта [37]. Ряд авторов указывают на существование и большего числа вариантов глюкокортикоидных рецепторов [43]. Для минера-локор
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.