УДК 612
НЕЙРОГЕНЕЗ КАК АДАПТИВНАЯ ФУНКЦИЯ ВЗРОСЛОГО МОЗГА
© 2013 г. О. А. ГОМАЗКОВ
ФГБУ Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, Москва E-mail: oleg-gomazkov@yandex.ru
Известная догма, что во взрослом мозге млекопитающих не образуются новые нейроны, была нивелирована открытиями последних десятилетий. Во взрослом мозге нейрогенез определяется как процесс трансформации нейральных стволовых клеток в зрелые функциональные нейроны. Взрослый нейрогенез служит поддержкой нейрональной пластичности мозга, процессов обучения и памяти. В результате нейрогенеза возникают функциональные типы клеток, генезис которых регулируется как внутренними сигналами клеточной дифференцировки, так и внешними факторами - молекулами, включенными в нейрогенную нишу. Нейрогенез взрослого мозга открывает новые аспекты понимания функций мозга, таких как память, а также изучения новых терапевтических подходов компенсации поврежденных болезнью структур мозга.
Ключевые слова: нейрогенез, нейральные стволовые клетки, синаптическая пластичность, медиа-торный фенотип, когнитивные функции.
ВВЕДЕНИЕ
Исследования второй половины минувшего века создали доказательную базу, благодаря которой нивелировалась старая догма о том, что нервные клетки не восстанавливаются. В течение всей жизни в организме идет непрестанный процесс трансформации нейральных стволовых клеток и рождения новых структур. Процесс, сложно регулируемый и непреложно увязанный с приспособительными возможностями здорового, стареющего и больного мозга. В данном обзоре представлены новые данные как систематизированное изложение этапных превращений стволовых клеток мозга и их роли в адаптивных процессах. на основании этих материалов сформулировано представление об адаптивной роли нейрогенеза взрослого мозга, как фактора реконструктивного и репаративного назначения.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ НЕЙРОГЕНЕЗА
Исходным посылом долгое время бытовала догма о неизменности морфологической структуры взрослого сформировавшегося мозга. Этот скорее логический постулат был выдвинут на основании цитологических исследований Сантьяго Рамона Кахаля, великого испанского ученого, который в 1913 году писал:
"Как только развитие закончено, рост и регенерация аксонов и дендритов прекращаются. центры взрослого мозга представляют собой нечто установленное, законченное и неизменное. Всё может умереть, ничто не может быть восстановлено. для будущей науки это, по-видимому, неизбежная закономерность" (Colucci-D'Amato et а1., 2006, с. 266).
Поэтому следовал пессимистический (и, в общем-то, противоречащий биологическому смыслу) вывод, что потеря клеток нервной системы, обусловленная болезнью, травмой или старением, носит фатальный характер. Непреложность догмы оказалась столь авторитетной, что открытие Дж. Альтмана, впервые описавшего в 1962 году пролиферацию нейронов в зрелом мозге (Актап,1962), было тогда проигнорировано. Несколько лет спустя удалось продемонстрировать новообразование нейронов во взрослом мозге мышей и птиц. Весьма популярным оказалось открытие функционального значения нейрогене-за, которое ассоциируется с именем Фернандо Ноттеба. Его исследование (Nottebohm,1989) удивительным образом соединяло зоопсихологию с нейробиологией. Выяснилось, что с наступлением сезона спаривания у самок канареек в ядрах мозга, связанных с вокализацией и обучением, резко возрастает количество новых нейронов.
Позднее было продемонстрировано образование новых нейронов в гиппокампе человека
(Eriksson et al.,1998). Тогда же было установлено, что мозг высших приматов производит от 20 до 40 тысяч нейронов в день в течение всей жизни (Gould et al., 1999c). Таким образом, процесс получения новых доказательств уже набирал силу.
Нейрогенез понимается ныне как многоступенчатый регулируемый процесс, который начинается с трансформации нейрональных предшественников (прогениторов), проходит ряд промежуточных стадий и заканчивается включением в нейрональную сеть "готовых" клеток. Постулируется, что образующиеся в результате этапной трансформации нейроны, астроциты и олигодендроциты происходят из резидентных стволовых клеток взрослого мозга, которые исходно являются полипотентными клетками. Образовавшаяся после асимметричного деления прогениторная клетка формирует нейробласты, которые, выстраиваясь в цепочки, тангенциально мигрируют в направлении ольфакторной зоны. Достигнув обонятельной луковицы, нейробласты трансферируются уже радиально к месту конечного назначения.
Формирование новых нейрональных структур - нейронов, олигодендроцитов, астроцитов -происходит в течение всей жизни. Экспрессия нейрогенеза происходит во взрослом мозге при увеличенной физической активности, гипоксии, стрессе, обучении, пребывании в благоприятной "обогащенной среде". Стимуляция нейро-генеза наблюдается также при ишемии мозга, его травме, начальных стадиях нейродегенера-тивной патологии, некоторых психических расстройствах.
Нейрогенез у взрослых организмов представляет один из важнейших механизмов пластичности мозга, которая выражается в увеличении числа клеток, участвующих в структурной перестройке нейрональных сетей, формировании и перекодировке синапсов как узлов переключения информационного сигнала, увеличении функциональных возможностей мозга и его выживания в меняющихся условиях среды. Таким образом, основная функция нейральных стволовых клеток заключается в постоянной и естественной компенсации клеток мозга, утрачиваемых в процессе жизнедеятельности или вследствие патологических причин.
Определение основных форм трансформации исходных прогениторных структур в специализированные клетки и встраивание новых нейро-
нов в уже существующую сеть служит важной доказательной базой нейрогенеза в зрелом мозге. Однако в научной литературе остается "повисающим" аргументом то обстоятельство, что: а) нейрогенез проистекает (будто бы) в ограниченных регионах мозга; б) количество вновь образуемых клеток, в сущности, ничтожно мало в сравнении с общей массой клеток, составляющих нейрональную сеть мозга в целом. Эти резоны серьезно смущают значительную часть специалистов. Ниже будут представлены основанные на фактическом материале данные, которые, по-видимому, позволят более конкретно определить не только место, этапы и скорость трансформации новых клеток, но и выявить систему регу-ляторных процессов нейрогенеза в различных обстоятельствах. Более того, имеется множество доказательств заметного вклада новообразу-ющихся нейронов в структуры поврежденного мозга при его ишемии, травме, нейродегенера-ции, психических расстройствах, а также связи нейрогенеза с когнитивными и эмоциогенными реакциями. Данные о числе и скорости образования новых нейронов, стимулируемом внешними и эндогенными факторами, послужили основанием для утверждения, что новообразованные нейроны участвуют в процессах обучения и пространственной памяти (Gould et al.,1999a; Shors et al., 2001).
Хорошим подтверждением значимости научного направления служит информация о количестве статей, посвященных этой проблеме. Сравнительный анализ числа статей по нейрогенезу, представленных в базе данных PubMed, демонстрирует резкий "взрыв" в последнее пятилетие. на рис. 1 показаны кривые роста публикаций, выявляемых по ключевым запросам "Neurogenesis", "Neurogenesis+Human", "Neurogenesis+Therapy". Резко возросший уровень экспериментальных исследований за счет иммунофлюоресцентной цитотохимии, конфокальной микроскопии, ген-трансферной технологии или модельных опытов на животных стимулировал поисковую мотивацию исследователей. С другой стороны, несмотря на сложность работы с человеческим материалом (биопсийные и постмортальные исследования и естественные ограничения технического и этического порядка), число работ по нейрогенезу в мозге человека составило более трети от общего количества статей. Около 17% занимают исследования, в основном экспериментальные, где рассматриваются фармако-терапевтические аспекты нейрогенеза.
Этапы трансформации нейральных стволовых клеток
Новые нейроны образуются во взрослом мозге в двух регионах: субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и субэпендиме боковых желудочков. Исходно нейральные стволовые клетки (НСК) последовательно трансформируются в транзиторные прогениторы, далее - в нейробласты и зрелые нейроны. Трансформация нейральных стволовых клеток проходит стадии пролиферации ("экспансии"), апоптоза ("селекции"), дифференцировки в клетки определенного фенотипа и конечной интеграции "зрелых" клеток в нейрональную сеть (рис. 2).
Этапы трансформации НСК определяются обстановкой микроокружения и химическими стимулами, получаемыми в виде секретируемых молекул. Дочерняя клетка, вступившая на путь дифференцировки, обозначается как "transient amplifying cell". Такие клетки делятся более часто, чем стволовые, но обладают ограниченным пролиферативным потенциалом и рассматриваются как инициальная ступень дифференцировки. Существенно, что новообразованные нейроны демонстрируют свойства, отличные от зрелых клеток. Например, молодые гранулярные клетки в структурах зубчатой извилины гиппокампа отличаются по реакции на стимулы, исходящие от ГАМК. Только после интеграции в нейрональную
Рис. 1. Число публикаций, посвященных нейрогенезу, согласно информационной базе данных PubMed. Динамика роста числа статей в реферируемых журналах в интервале 1981-1999-2011 годов. Запрос по ключевым понятиям: 1 - "Neurogenesis", 2 - "Neurogenesis+Human", 3 -"Neurogenesis+Therapy".
сеть эти клетки могут функционально замещать ранее сформировавшиеся нейроны зрелого мозга.
По некоторым расчетам скорость умножения числа новых клеток в зубчатой извилине гиппо-
ФАЗА ЭКСПАНСИИ ФАЗАДИФ-ФЕРЕНЦИРОВКИ ФАЗА ИНТЕГРАЦИИ
ПРОГЕНИТОРНЫЕ КЛЕТКИ ПРОЛИФЕРАЦИЯ Маркеры: CRAP, Nestin, Sox2 ~25 часов НЕЗРЕЛЫЕ ГРАНУЛЯРНЫЕ КЛЕТКИ ОТБОР (ВЫЖИВАНИЕ), ДИФФЕРЕНЦИРОВКА, МИГРАЦИЯ Маркеры: DSX, PSA-NSAM ~ 4-10 суток ЗРЕЛЫЕ НЕЙРОНЫ СИНАПТИЧЕСКАЯ ИНТЕГРАЦИЯ Маркеры: NeuN, Caibindin ~2 недели
Рис. 2. Этапы трансформации нейральных прогениторов в гиппокампе взрослой особи. Указаны фазы трансформации, сроки каждого этапа, маркеры и
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.