ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 3, с. 303-315
^ ОБЗОРЫ, ^^^^^^^^^^^^
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 612.821.6+612.8.015
НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕПРЕССИВНОПОДОБНОГО ПОВЕДЕНИЯ У КРЫС ЛИНИИ WAG/RIJ
© 2013 г. К. Ю. Саркисова, М. А. Куликов, В. С. Кудрин*, В. Б. Наркевич*, И. С. Мидзяновская, Л. М. Бирюкова, А. А. Фоломкина, А. С. Базян
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности
и нейрофизиологии Российской академии наук, *Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва, е-таН: karine.online@yandex.ru Поступила в редакцию 11.09.2012 г. Принята в печать 19.10.2012 г.
У крыс линии 'АО/Яц и исследовали поведение в тестах свето-темнового выбора, от-
крытого поля, потребления/предпочтения сахарозы и вынужденного плавания, содержание моноаминов и их метаболитов в шести структурах мозга (префронтальная кора, прилежащее ядро, стриатум, гипоталамус, гиппокамп, миндалина), а также плотность В2-подобных дофаминовых рецепторов в 21 области мозга. Крысы линии 'АО/Яц проявляли симптомы депрес-сивноподобного поведения, такие как повышенная иммобильность в тесте вынужденного плавания и пониженное потребление/предпочтение сахарозы (агедония). Существенных изменений в тестах свето-темнового выбора и открытого поля, указывающих на повышенную тревожность, у крыс линии 'АО/Яц не выявлено. В мозге у "депрессивных" крыс линии 'АО/Яу по сравнению с "нормальными" крысами 181аг обнаружены нейрохимические изменения, свидетельствующие о гипофункции мезолимбической дофаминергической системы: пониженное содержание норадреналина, дофамина, 3,4-диоксифенилуксусной кислоты и 3-метокситирамина в прилежащем ядре, а также повышенная плотность В2-подобных дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре и вентральной области покрышки. Пониженное содержание дофамина наблюдали также в стриатуме и префронтальной коре. В гиппокампе, гипоталамусе и миндалине существенных изменений в содержании моноаминов и их метаболитов не выявлено, так же как и в содержании серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты во всех исследованных структурах мозга, за исключением повышенного содержания се-ротонина в миндалине. Результаты свидетельствуют о том, что гипофункция мезолимбической дофаминергической системы мозга (прилежащее ядро) является нейрохимическим механизмом депрессивноподобного поведения у крыс линии 'АО/Яц.
Ключевые слова: крысы линии WAG/Rij, крысы Wistar, депрессивноподобное поведение, префронтальная кора, прилежащее ядро, стриатум, моноамины и их метаболиты, Dl-подобные дофаминовые рецепторы.
Neurochemical Mechanisms of Depression-Like Behavior in WAG/RIJ Rats
K. Yu. Sarkisova, M. A. Kulikov, V. S. Kudrin, V. B. Narkevich, I. S. Midzyanovskaya, L. M. Birioukova, A. A. Folomkina, A. S. Bazyan
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, State Zakusov Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
e-mail: karine.online@yandex.ru
Behavior in the light-dark choice, open-field, sucrose consumption/preference and forced swimming tests, monoamines and their metabolites level in 6 brain structures (prefrontal cortex, nucleus accumbens, striatum, hypothalamus, hippocampus, amygdala), and density of D2-like dopamine receptors in 21 brain regions were studied in WAG/Rij and Wistar rats. WAG/Rij rats exhibited symptoms of depression-like behavior such as increased immobility in the forced swim test and decreased sucrose consump-
tion/preference (anhedonia). Substantial changes in behavior indicating increased anxiety in WAG/Rij rats were not revealed. Neurochemical abnormalities suggesting hypofunction of the mesolimbic dopaminergic brain system were found in "depressive" WAG/Rij rats compared with "normal" Wistar rats: decreased levels of noradrenaline, dopamine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, 3-methoxy-tyramine in the nucleus accumbens, and increased density of D2-like dopamine receptors in the nucleus accumbens and ventral tegmental area. Reduced levels of dopamine were also observed in the prefrontal cortex and striatum. No substantial changes in the content of monoamines and their metabolites have been revealed in the hypothalamus, hippocampus and amygdala as well as in the content of serotonin and its metabolite 5-hydroxyindolacetic acid in all studied brain structures with the exception of increased level of serotonin in the amygdala. Results suggest that hypofunction of the mesolimbic dopaminergic brain system (nucleus accumbens) is a neurochemical mechanism of depression-like behavior in WAG/Rij rats.
Keywords: WAG/Rij rats, Wistar rats, depression-like behavior, prefrontal cortex, nucleus accumbens, striatum, monoamines and their metabolites, D2-like dopamine receptors.
DOI: 10.7868/S0044467713030106
Депрессия — одно из наиболее часто встречающихся психических расстройств, сопутствующих разным формам эпилепсии, включая аЪ8епсе-эпилепсию [20, 28]. Нейрохимические механизмы депрессивных нарушений при аЪ8епсе-эпилепсии неизвестны. Крысы линии ^АО/Яу являются адекватной экспериментальной (генетической) моделью депрес-сивноподобного поведения, коморбидного аЪ-8епсе-эпилепсии [4, 25—27]. Предшествующий фармакологический анализ свидетельствовал о возможной роли дофаминергической недостаточности в патогенезе депрессивноподоб-ного поведения у крыс линии ^АО/Яу. Так, агонисты В2-подобных дофаминовых рецепторов купировали симптомы депрессивнопо-добного поведения у крыс линии ^АО/Яу, а антагонисты, напротив, — усиливали их, а также блокировали терапевтический эффект хронического введения антидепрессанта имипрамина [5]. Повышение содержания дофамина в мозге вызывало у крыс линии ^АО/Яу более выраженный антидепрессант-ный эффект, чем повышение содержания се-ротонина [6]. Введение субстанции Р в дозе 250 мкг/кг, вызывающее острое избирательное повышение содержания дофамина в прилежащем ядре [9], купировало симптомы де-прессивноподобного поведения у крыс линии ^АО/Яу (повышенную иммобильность в тесте вынужденного плавания и пониженное потребление сахарозы) [27], что указывает на важную роль недостаточности мезолим-бической дофаминергической системы мозга в патогенезе депрессивноподобных нарушений. Вместе с тем ранее проведенные биохимические исследования не выявили пони-
женного содержания дофамина в различных структурах мозга у крыс линии ^АО/Яу по сравнению с крысами ^^аг [3]. Следует отметить, что эти исследования были выполнены на крысах с вживленными в мозг электродами и через 7 дней после определения предрасположенности к аудиогенным припадкам, что могло оказать влияние на нейрохимические показатели. Кроме того, в этих исследованиях не определяли концентрацию дофамина и его метаболитов в мезолимбической системе мозга (прилежащее ядро), с пониженной активностью которой связывают возникновение основных симптомов депрессивного поведения — повышенной иммобильно-сти в тесте вынужденного плавания и пониженного потребления сахарозы (агедо-ния) [17, 18].
У крыс линии ^АО/Яу по сравнению с крысами ^^аг обнаружена повышенная чувствительность к атипичному нейролептику раклоприду [5], указывающая на повышенную плотность и/или чувствительность В2-подобных дофаминовых рецепторов в мезо-лимбической системе мозга. Вместе с тем значимые изменения в плотности В2-подоб-ных дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре у крыс линии ^АО/Яу не выявлены. Повышенная плотность В2-подобных рецепторов обнаружена только в коре и стриа-туме [7]. Возможно, это связано с тем, что в качестве контроля были использованы крысы линии АС1, а не крысы ^^аг.
Цель настоящей работы — выяснить, имеется ли гипофункция дофаминергической системы мозга у крыс линии ^АО/Яу с де-прессивноподобным поведением. Для дости-
жения этой цели сопоставляли поведенческие показатели и показатели, характеризующие функциональное состояние дофаминергиче-ской системы мозга (содержание моноаминов, их метаболитов, плотность В2-подоб-ных дофаминовых рецепторов) у "депрессивных" крыс линии 'АО/Яу и "нормальных" крыс 181аг.
МЕТОДИКА
Животные. Работа выполнена на самцах крыс линии 'АО/Яу (п = 30), вывезенных из Голландии и с 1995 г. разводимых в ИВНД и НФ РАН, и крыс 181аг (п = 29) из питомника "Столбовая". Всех животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к пище и воде при естественном цикле день—ночь (день около 10 ч). Эксперименты проведены в соответствии с международными правилами содержания и обращения с животными (Директива Европейского Сообщества от 24 ноября 1986 г. — 86/609/ЕЕС). С целью предотвращения влияния на нейрохимические и поведенческие показатели трудно контролируемых факторов, связанных с различием в возрасте и/или в содержании животных, самцов и самок крыс линии 'АО/Яу и 181аг одновременно ссаживали для получения потомства. Эксперименты выполнены на потомстве крыс строго одного и того же возраста (6 мес., межлинейное различие в возрасте не более 3 дней) и выращенных в строго идентичных условиях. С целью предотвращения влияния поведенческого тестирования на нейрохимические показатели крыс линии 'АО/Яу и 181аг случайным образом делили на группы, одну из которых использовали для поведенческих исследований, а другую — для нейрохимических. Поведенческие исследования проведены у 13 крыс линии 'АО/Яу и 13 крыс '^аг, биохимические исследования содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга у 8 крыс линии 'АО/Яу и 10 крыс 181аг, авторадиографическое исследование распределения плотности В2-подоб-ных дофаминовых рецепторов в структурах мозга у 9 крыс линии 'АО/Яу и 6 крыс '^аг. Данные биохимических исследований крыс, подвергнутых поведенческому тестированию, будут опубликованы в другом сообщении.
Поведенческие исследования. Тесты для оценки тревожности и депрессивности
Для выявления различий в поведении между крысами линии WAG/Rij и Wistar использовали общепринятые тесты для оценки уровня тревожности (тест свето-темнового выбора, тест открытого поля) [11
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.