= ОБЗОРЫ
УДК 612.821.7+512.822.3
НЕЙРОХИМИЯ ЦИКЛА БОДРСТВОВАНИЕ-СОН И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
© 2013 г. В. М. Ковальзон*, И. М. Завалко
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова Российской академии наук, Москва
Болезнь Паркинсона (БП) — одно из важнейших социальных заболеваний. Нарушения сна при БП многообразны, присутствуют у 45—98% больных (по разным данным) и представлены инсомниями, парасомниями, гиперсомниями и др. Многие из них возникают за несколько лет до появления двигательных нарушений и могут рассматриваться как ранние предикторы БП. В обзоре рассматривается возможная роль дофаминергических, орексинергических и меланинергических структур головного мозга в формировании таких нарушений сна при болезни Паркинсона, как избыточная дневная сонливость, движения в быстром сне (RBD) и синдром беспокойных ног.
Ключевые слова: нарушения сна, болезнь Паркинсона, дневная сонливость, двигательные нарушения в быстром сне (ЯББ), синдром беспокойных ног.
Б01: 10.7868/81027813313030060
ВВЕДЕНИЕ
Болезнь Паркинсона — одна из наиболее социально значимых, и изучение ее биологических основ (наряду с болезнью Альцгеймера, депрессией и инсультом) — важнейшая задача всего современного комплекса фундаментальных наук о мозге. Это даже было специально отмечено Президентом РАН на научной сессии "Мозг", состоявшейся в декабре 2009 г. [1]. При этом заболевании происходит, по неизвестным пока причинам, очень медленная (в течение десятков лет), но неуклонная дегенерация дофаминергических (ДА) нейронов компактной части черного вещества среднего мозга (сокр. лат. 8Мре), проецирующихся в ядра стриатума. Процесс протекает бессимптомно (вероятно, в силу соответствующей активации компенсаторных механизмов), и лишь на поздней стадии развития заболевания, когда остается меньше половины исходного количества ДА-нейронов, а уровень дофамина, доставляемого в стриатум этими нейронами, падает в 4 раза, возникают двигательные, а в дальнейшем и когнитивные нарушения. Однако начинать лечение в этот период уже слишком поздно, и в истории мировой медицины не было еще ни одного больного, которого удалось бы исцелить. Современная медицина может лишь облегчить симптомы заболевания и, в некоторых случаях, немного замедлить развитие болезни, поэтому создание
*Адресат для корреспонденции: 119071 Москва, Ленинский просп., 33, тел. (495) 954-15-11, e-mail: kovalzon@sevin.ru.
адекватных экспериментальных моделей и поиск ранних маркеров являются сейчас первостепенными задачами [2, 3].
В последние годы изложенная выше традиционная точка зрения на БП как заболевание преимущественно двигательной системы, связанное главным образом с полным или по крайней мере весьма значительным избирательным разрушением ДА нигростриатной системы, подвергается пересмотру [4—6]. Показано, что некий неизвестный фактор (возможно, экзотоксической, бактериальной или вирусной природы) при попадании в организм начинает свою разрушительную деятельность в головном мозге с двух его концов — рострального и каудального. От обонятельного и продолговатого мозга разрушения постепенно продвигаются к его геометрическому центру, захватывая "по дороге" все немиелинизированные или слабо миелинизированные нервные клетки и их отростки (при этом клетки и отростки, защищенные толстой миелиновой оболочкой, остаются неповрежденными). На этом пути к SNpc и двум другим ростральным областям среднего мозга, где находятся ДА-нейроны — вентральной покрышке среднего мозга (сокр. лат. VTA) и вентральному околоводопроводному серому веществу (сокр. лат. vPAG) — более или менее значительному разрушению подвергаются многие скопления нейронов не только обонятельного и продолговатого мозга, но и покрышки моста и ростральной части среднего мозга (SNpc, VTA и vPAG), а затем гипоталамуса и структур переднего
193
2*
Рис. 1. Преклинические и клинические стадии БП. а — преклинические стадии характеризуются появлением телец/нейритов Леви в мозге. В клинических стадиях происходит дальнейшая прогрессия нейропатологических изменений. Интенсивность окрашивания (от светло-серого до черного) квадратов под диагональной линией показывает нарастание тяжести поражения в чувствительных областях мозга (справа). б — на рисунке стрелками изображено распространение патологического процесса. Оттенки серого соответствуют рисунку а. Печатается с разрешения [7, 9].
Первичный, вторичный неокортекс Ассоциативные зоны неокортекса Средняя кора, таламус
Черная субстанция, миндалина Ядра ретикулярной формации Дорзальное моторное ядро X
мозга (рис. 1). В ранний период развития заболевания уже отмечаются различные немоторные симптомы, в частности нарушение обоняния и цикла бодрствование—сон. Таким образом, с современной точки зрения, разрушение нигростри-атной системы и сопутствующие двигательные нарушения не единственные и, быть может, даже не главные признаки БП, а скорее финальная и наиболее драматичная часть многолетнего процесса нейродегенерации [7, 8].
Цель настоящей статьи — ответ на следующие вопросы: какие нарушения сна наиболее характерны для БП? Каковы их возможные механизмы? Могут ли некоторые из них служить ранними предикторами БП? Соответственно ее задача — это обзор работ, выполненных главным образом, в текущем столетии и касающихся нарушений в цикле бодрствование—сон, возникающих и прогрессирующих в ходе развития болезни Паркин-сона, а также возможных нейрохимических и нейрофизиологических причинах этих нарушений, выявленных на экспериментальных моделях. Некоторые аспекты этих нарушений, в частности роль орексинергической и меланинергиче-ской систем, почти не затрагивались в отечественной литературе.
СОН И БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА
Интересной особенностью двигательных нарушений при БП является их динамика во время и после ночного сна и при его депривации. Тремор покоя исчезает перед началом сна, во многих случаях как раз перед исчезновением альфа-рит-
ма на ЭЭГ, и не возобновляется на протяжении всего сна. Тремор вновь возникает во время пробуждений, микропробуждений, крупных движений и при смене стадий сна [9, 10]. Также он может появляться в начале и конце парадоксального сна и при быстрых движениях глаз [10]. Вероятно, другие двигательные нарушения во время сна тоже меняются (брадикинезия, мышечная ригидность), но проверить это пока не представляется возможным. Имеются данные, что лишение сна может приводить к улучшению некоторых двигательных нарушений. После депривации сна в течение одной ночи Бертолуччи с соавторами отмечали уменьшение ригидности, брадикинезии, нарушений походки в течение 2 недель [11]. Однако другие авторы почти у половины больных наблюдали улучшение двигательной симптоматики после нормального ночного сна [12].
Также при БП распространены и многообразны сами нарушения сна. Они присутствуют у 45— 98% больных (по разным данным) и представлены инсомниями, парасомниями, гиперсомниями и другими нарушениями сна и бодрствования [13—17]. До 60% больных жалуются на бессонницу, 30% — на дневную сонливость, а от 15 до 59% демонстрируют нарушение поведения в фазе быстрого сна (RBD) [16].
Инсомнии. У больных с БП значительно снижены общее время и эффективность сна (отношение времени сна ко времени нахождения в постели). К снижению общего времени сна приводят трудности с засыпанием, ранние утренние пробуждения, но наиболее распространенным нару-
шением являются частые ночные пробуждения, приводящие к значительной фрагментации сна.
Парасомнии. К нарушению структуры сна приводят встречающиеся чаще, чем в общей популяции, нарушения дыхания во сне, синдром беспокойных ног (см. далее) и периодические движения конечностей. Распространены нарушения фазы быстрого (парадоксального, REM) сна: наблюдаются укорочение и/или урежение его периодов; примерно треть больных жалуется на ночные кошмары и галлюцинации, также примерно у трети больных выявляются нарушения поведения в фазе быстрого сна (REM behavior disorders, RBD). При RBD происходит нарушение механизмов, ответственных за мышечную атонию во время быстрого сна, и больной, как "кошка Жуве" (см. далее), начинает демонстрировать свои сновидения. Часто наблюдается агрессивное поведение, пациент бьет руками и ногами, издает какие-то звуки или говорит. При этом нормальный двигательный контроль восстанавливается: движения перестают быть замедленными, не сопровождаются тремором, исчезает гипофония [18]. Хотя RBD могут встречаться и изолированно (идиопа-тические RBD), но среди больных с БП и рядом других нейродегенеративных заболеваний (си-нуклеопатиями) их частота значительно выше [19, 20]. Более того, было показано, что у пациентов с изолированными RBD в будущем развивается одно из этих нейродегенеративных заболеваний, т.е. RBD может являться предвестником БП [21]. Кроме того, у пациентов с БП и RBD двигательные нарушения прогрессируют быстрее (по сравнению с больными с БП без RBD), чаще развивается деменция [22].
Гиперсомнии. К гиперсомническим проявлениям при БП можно отнести избыточную дневную сонливость и "атаки" сна [23—25]. До половины больных с БП испытывают избыточную дневную сонливость. Помимо этого у пациентов наблюдается внезапные дневные засыпания, в том числе и во время активной деятельности, не сопровождающиеся предшествующей дневной сонливостью, так называемые "атаки сна". Ведутся споры, являются ли "атаки сна" проявлениями дневной сонливости или отдельными феноменами. Большинство исследователей склоняются к тому, что из-за амнестического эффекта сна больной не помнит, что засыпание возникло на фоне предшествующей сонливости. В пользу этого говорит тот факт, что, несмотря на отрицание предшествующей сонливости, пациенты с возникающими "атаками сна" отличаются высоким баллом по эпвортской шкале сонливости [24]. Считается, что гиперсомнические симптомы и RBD являются ранними предикторами БП, возникая порой за несколько лет, а иногда даже за десятки лет до появления двигательных нарушений [25].
РОЛЬ ДОФАМИНА В РЕГУЛЯЦИИ СНА И БОДРСТВОВАНИЯ
C чем же связаны нарушения сна при БП? Логично предполож
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.