УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 1, с. 26-44
УДК 577.25
НЕЙРОНАЛЬНАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ И ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ © 2010 г. О.О. Соколова1, М.Б. Штарк1, П.Д. Лисачев2
1Институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН 2Конструкторско-технологический институт вычислительной техники СО РАН,
Новосибирск
Нейрональная пластичность - фундаментальное свойство мозга, обеспечивающее адекватное взаимодействие организма с динамической окружающей средой. Одной из наиболее глубоко исследованных форм нейрональной пластичности является длительная посттетаническая потенциа-ция (ДВП) - феномен, лежащий в основе обучения и памяти. Активированные в процессе ДВП сигнальные пути конвергируют в ядре нейрона, что приводит к запуску молекулярно-генетических программ, обусловливающих структурные и функциональные изменения синапсов. В обзоре на примере ДВП обобщены данные о вовлечении многоуровневой экспрессии генов в пластические перестройки при нейрональной активации.
ВВЕДЕНИЕ
Пластичность является фундаментальным свойством нервной системы, обеспечивающим адекватное взаимодействие животного с постоянно меняющейся окружающей средой. Основу пластичности составляют сложные и недостаточно изученные молекулярные события, приводящие к долгосрочным изменениям нейронных сетей и опирающиеся на экспрессию генов.
Одним из наиболее исследованных проявлений нейрональной пластичности является долговременная потенциация (ДВП) - феномен, лежащий в основе ключевого свойства центральной нервной системы (ЦНС) - изменения синаптической эффективности при определенных условиях. Развитие ДВП сопровождается индукцией различных белков, в том числе - факторов транскрипции, которые, связываясь с регуляторными доменами других генов, вызывают их экспрессию. Временная структура ДВП представлена ранней фазой, зависящей от модификации предсуществующих синаптических белков, и поздней, требующей синтеза новых белков и экспрессии генов. Синтез новых белков обеспечивает структурную перестройку синаптических полей, составляющую основу обучения и памяти.
В 1963 г. один из авторов обзора [5] высказал интуитивные для того времени соображения о том, что электрогенез нейрональных элементов тесно связан с деятельностью генетического аппарата нейрона, в частности с его нуклеиновым обменом. Апплицируя на поверхность обнаженной коры рибонуклеазу и сопровождая эту процедуру электрической корковой стимуляцией, удалось
получить инверсию знака вызванного дендритного потенциала. Результат этот интерпретировался в терминах классической электрофизиологии, однако связывался с динамикой внутриклеточной РНК как непременного атрибута жизнеспособности мозга. Так был продекларирован интерес к проблеме взаимозависимости электрогенеза, выражающего функцию нейронных элементов, и их генетического аппарата.
Известно, что "конструирование" любого из внутренних органов требует вмешательства не более 3-5% всех генов. Развитие же и функционирование мозга позвоночных обеспечивается мобилизацией более половины генов в составе генома. Иными словами, каждый второй ген участвует в обеспечении функций различных нейронных структур. В связи с этим механизмы взаимодействия физиологических функций нейронных элементов с их генетическим аппаратом, как фундаментальные свойства мозга, стали предметом пристального внимания многих исследователей, объём информации, посвящённый этой теме, стремительно растёт. Настоящая статья - попытка придать некую стройность этой проблеме на уровне феноменологической модели, идентифицировать "узловые" пункты схемы, определяющие обратимость и необратимость процессов, понять как можно ими управлять за счет влияния на электрогенные и генетические механизмы.
Авторы далеки от мысли исчерпать эту центральную для современной нейробиологии проблему, однако полагают, что ее структуризация в первую очередь может дисциплинировать и спрогнозировать вектор будущих исследований. Наконец, сохраняется надежда, что, помимо по-
знавательного значения, анализ проблемы может существенно сказаться на практических представлениях о тонких механизмах эффектов современных нейро- и психотропных лекарственных средств и их взаимодействии с генетическим аппаратом нейронных систем. В этом, в частности, нам видится одна из главных траекторий развития современной психофармакологии.
ПЛАСТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В НЕЙРОННЫХ СЕТЯХ ПРИ ДВП
С момента открытия Блиссом и соавторами в 1973 г., долговременная потенциация является наиболее исследуемой формой пластичности, связанной с изменением синаптической эффективности [22, 23, 155, 156, 175, 176, 177]. Суть ее заключается в увеличении ответов постсинап-тических нейронов на тестирующую стимуляцию пресинаптических волокон после кратковременной высокочастотной [23] или длительной низкочастотной [168] стимуляции последних. Увеличение синаптической эффективности наступает через несколько секунд после стимуляции и может длиться несколько дней (месяцев). Важную роль в развитии ДВП играет активность модуляторных гетеросинаптических входов [75] и внесинаптические факторы [128, 139].
Принято считать, что ДВП лежит в основе формирования памяти и обучения, хотя прямых доказательств этому очень мало [182], что связано с несколькими причинами. Во-первых, для устойчивого результата обучения необходимы постоянные повторы тренинга, причем из-за индивидуальных особенностей для разных животных - различное число повторов. Это приводит к неточностям в определении молекулярных и электрофизиологических маркеров формирования ДВП. Во-вторых, синаптические изменения, связанные с ДВП, могут быть достаточно разбросанными в объеме изучаемой нервной структуры, содержащей огромное количество немодифици-рованных синапсов, и поэтому труднодетектируе-мыми. В-третьих, одновременная индукция ДВП и долговременной депрессии (ДВД) при обучении в разных (соседних) синапсах может приводить к некорректности регистрации каких-либо электрофизиологических изменений на уровне популяции нейронов [182].
По-видимому, наиболее распространенной в ЦНС и наиболее изученной является ЫМБЛ-зави-симая ДВП, классическими примерами которой являются ДВП синапсов перфорантных волокон на гранулярных клетках зубчатой извилины [23] и
синапсов коллатералей Шаффера на пирамидных клетках CA1 [43].
В 1984 г. Манфред Круг с соавторами обнаружили зависимость длительности ДВП от белкового синтеза [94]. Дальнейшие исследования показали, что критичным для формирования ДВП является белковый синтез в постсинаптическом нейроне [133, 49], хотя также отмечается зависимое от активации NMDA-рецептора увеличение синтеза белков пресинаптических везикул [109]. Однако ДВП активирует не только процессы синтеза белков, но и процессы их деградации; при этом ускорение деградации не является вторичным по отношению к активации синтеза, и ингибирова-ние протеасом нарушает сохранение ДВП [86].
В настоящий момент по продолжительности возникновения и существования различают две основные стадии ДВП: раннюю - фазу индукции, длящуюся обычно менее часа, и позднюю -продолжающуюся несколько часов и больше (до года). Последнюю в свою очередь часто разделяют на фазу поддержания и фазу сохранения. Общепризнано, что ранняя ДВП обусловливается модификациями уже существующих синаптических белков (в основном, процессами фосфорилиро-вания/дефосфорилирования), поздняя же требует белкового синтеза и генетической экспрессии [6, 111].
Наибольший интерес вызывает поздняя стадия ДВП (ПДВП) и переход от ранней стадии ДВП к ПДВП. На клеточном уровне поддержание ПДВП связано с такими структурными перестройками синапсов, которые могут фиксировать изменения синаптической силы [6, 111, 190]. Синаптическое усиление связано с ростом размеров синапсов за счет образования новых дендритных шипиков, увеличением существующих и разрастанием ассоциированного с шипиком постсинаптического уплотнения (psd) [25, 115]. Морфологические изменения синапса происходят в результате интенсификации процессов дендритного синтеза белков, полимеризации и ингибирования деполимеризации актина [70, 83, 103, 162]. При ДВП может происходить не только увеличение синап-тической эффективности, но и рост возбудимости нейронов, причём механизмы индукции обоих процессов во многом сходны [189].
Рейман и Фрей [145] полагают, что индукция поздней фазы ДВП возникает в результате си-нергичной активации медиаторных и модуляторных входов в эффективное временное окно. "Мечение" активированных синапсов и позднее ассоциативное подкрепление обеспечивают специфическое изменение синапсов-мишеней и
доступность (для этих синапсов) белков, связанных с процессами пластичности. Синаптическое "мечение" гарантирует специфичность усиления синаптической передачи, а позднее ассоциативное усиление означает преобразование ранней фазы ДВП в ПДВП "меченых" синапсов при ко-акти-вации модуляторных входов. Формирование синаптической метки не требует синтеза белков de novo [145], в то время как экспрессия диффузно распространяющихся компонентов пластичности, по-видимому, контролируется транскрипционным фактором CREB [17].
Сажикумар и соавт. отмечают, что в первые 8 часов ПДВП поддерживается за счет синтеза белка на матрице предсуществующих мРНК, для более поздних стадий требуется генетическая экспрессия [150]. Аналогичные результаты получил Викерс и соавт. [174] на срезах: блокада ПДВП ингибиторами трансляции наступает через 1-2 ч после стимуляции, а ингибиторами транскрипции - через 4-6 ч. Низкочастотная стимуляция также может приводить к ПДВП по крайней мере в течение 6-6,5 ч, и для этого также не нужна активация ядерного уровня [74]. С другой стороны, нарушение CREB-зависимой генной экспрессии приводит к нарушению сохранения ДВП, которое становится статистически достоверным уже через 75 мин после тетанизации [92]. Подобные противоречия могут отражать как разную степень вовлечения в ДВП генетической экспрессии в разных экспериментальных моделях, так и сложность учёта всех побочных (в том числе компенсаторных) эффектов вмешательства в работу биохимического аппарата клетки.
Способность одиночного синапса к пластическим изменениям зав
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.