ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2013, том 39, № 6, с. 120-128
ОБЗОРЫ
УДК 612.821
НЕЙРОСТЕРОИД ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН И ФУНКЦИИ МОЗГА
© 2013 г. Н. П. Гончаров, Г. В. Кация
ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва Поступила в редакцию 02.10.2012 г.
За прошедшие 30 лет стало ясно, что мозговая ткань и нервная система являются стероидобразую-щими структурами. Стероиды, синтезируемые в мозговых структурах, получили название нейро-стероиды. В обзоре представлены результаты исследований по биосинтезу, метаболизму дегидро-эпиандростерона (ДГЭА), включая его метаболизм в жировой ткани, где он служит субстратом для внутриклеточного образования его биологически активных метаболитов — эстрадиола и тестостерона. Отражена роль сульфатазы и сульфотрансферазы во взаимных превращениях ДГЭА и ДГЭА-сульфата (ДГЭАС). Рассмотрены видовые различия в синтезе ДГЭА в коре надпочечников. Надпочечники приматов человека и обезьян, включая низших, продуцируют в больших количествах свободный и сульфированный ДГЭА. Их синтез идет по Л5 — пути: холестерин ^ прегненолон ^ 17-гидроксипрегненолон ^ ДГЭА. А надпочечники других видов животных, включая крыс и мышей, не синтезируют ДГЭА. Изложена точка зрения авторов на возможные механизмы проникновения эндогенного или экзогенного ДГЭА-сульфата в структуры мозга: а) десульфирование молекул с образованием свободного ДГЭА, проникающего через гематоэнцефалический барьер, и возможность проникновения сульфатной формы в гипоталамические структуры, которые не защищены гемато-энцефалическим барьером. Представлены также результаты исследований по клиническому применению ДГЭА как нейростероида, с анализом его роли в развитии болезни Альцгеймера, нарушениях когнитивной функции и других расстройств ЦНС. Рассмотрены возможные механизмы реализации эффектов ДГЭА на работу мозга. Основные нейробиологические эффекты обеих форм — ДГЭА и ДГЭАС (ДГЭА(С)) на структуры мозга, которые выявлены экспериментально на различных моделях животных, включают: нейропротекторное действие, нейрогенез и выживаемость нейронов, апоптоз, влияние на синтез и секрецию катехоламинов. Нейростероиды оказывают также ан-тиоксидантное противовоспалительное и антиглюкокортикоидное действие.
Ключевые слова: дегидроэпиандростерон, нейростероиды, биологические эффекты, низшие приматы, механизмы действия.
Б01: 10.7868/80131164613040048
Синтез и метаболизм ДГЭА, видовые и возрастные различия
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфатные формы синтезируются только в надпочечниках представителей отряда приматов — у человека и обезьян. Он относится к группе С19 стероидов и образуется, наряду с андростендионом, в сетчатой зоне коры надпочечников. Они известны как надпочечниковые андрогены. Уровень продукции ДГЭА и ДГЭА-сульфата (ДГЭАС) в несколько раз превосходит продукцию кортизола, достигая 10— 20 мг/сут. Для них характерна четкая возрастная зависимость. Максимальная концентрация наблюдается в 25—30 лет, а затем она неуклонно снижается и к 70—80 годам не превышает 10% от максимальных значений. Любые стрессорные ситуации и болезни ускоряют падение концентрации ДГЭА и его сульфатной формы. Небольшое количество ДГЭА продуцируется и гонадами.
В отличие от приматов, у других видов животных, включая крыс и мышей, ДГЭА-сульфат в надпочечниках в физиологических условиях не образуется. Именно на этих животных выполнено большинство экспериментальных работ по изучению эффектов ДГЭА на различные системы организма, что требует осторожности в интерпретации результатов и в их экстраполяции на человека.
Помимо надпочечников и гонад, ДГЭА образуется в различных структурах мозга человека. ДГЭА в значимых количествах образуется также в мозге разных видов млекопитающих, включая мелких лабораторных животных.
Более 30 лет назад в статье "Стероидные гормоны мозга" [1, 2] доктор Болье с сотрудниками представили экспериментальные доказательства возможности образования свободного ДГЭА и его сульфатной формы в тканях мозга. В этих работах был использован метод газовой хроматографии в
комбинации с масс-спектрографией, которая, как известно, обеспечивает надежную идентификацию химической структуры молекулы того или иного стероида [3].
Болье и его сотрудники выдвинули гипотезу о том, что высокая концентрация ДГЭА в мозге обусловлена его аккумуляцией в мозговой ткани. Для проверки данного предположения ими было проведено исследование с введением крысам меченного по тритию ДГЭА. В результате найдена высокая корреляция между концентрацией стероида в мозге и в крови общей циркуляции. Его выведение из мозга происходило синхронно с падением концентрации в плазме крови, а через 20 часов с момента введения меченого стероида он не определялся в обеих средах. В зависимости от отдела мозга концентрация ДГЭА колеблется от 9.8 до 470 нмоль/кг. Соотношение количества ДГЭА мозг/периферическая кровь приблизительно составляет 6.5.
На основании полученных результатов профессор Болье пришел к выводу о возможности синтеза ДГЭАС de novo в ткани мозга из его предшественников (холестерин ^ прегненолон ^ 17-гидрок-сипрегненолон) с участием соответствующих ферментных систем, которые также были обнаружены в мозговой ткани. Позже было доказано, что предшественник ДГЭА — прегненолон присутствует в мозговой ткани в значительно больших количествах, чем сам ДГЭА [4]. Были получены данные об экспрессии в мозговой ткани ферментов, катализирующих эти реакции. Высказано также предположение о возможности альтернативного пути синтеза ДГЭА. В частности, в ткани мозга обнаружен фермент 7а-гидроксилаза, который катализирует образование 7а-гидрокси-ДГЭА. Содержание последнего, также как и ДГЭА, определяется возрастом: до начала пубертата оно низкое, а после — концентрация его в мозговой ткани нарастает. Образующиеся в мозге стероиды получили название нейростероиды [1, 2]
Исследования на мышах выявили ту же закономерность в содержании ДГЭАС и его свободной формы в мозговой ткани. Однако были выявлены существенные количественные различия у разных линий мышей [5, 6].
Показано, что клетки Пуркинье, которые играют важную роль в формировании памяти и в процессе обучения, являются главным местом образования нейростероидов у млекопитающих и других позвоночных. Прегненолон-сульфат нейронов Пуркинье модулируя ГАМК-эргическую систему, воздействует на ГАМК-эргические нейроны. Ней-ростероиды обеспечивают рост специфических аксонов (ДГЭА), дендритов (ДГЭАС и прогестерон), модулируют продукцию миелина, функцию
клеток Шванна, мотонейронов и холинэргических нейронов (прогестерон, алопрегненолон, ДГЭА), изменяют экспрессию субъединиц рецептора ней-ротрансмиттера (алопрегненолон) [7, 8].
В опытах с культурой ткани глиальных клеток и нейронов было доказано, что с участием 3р-ол-стероиддегидрогеназы/Д5—Д4-изомеразы меченный 3Н-ДГЭА превращается в 3Н-андростендион [9]. В результате, из ДГЭА образуется андростен-дион и 7а-гидрокси ДГЭА с участием 7а-гидрок-силазы, однако первый количественно доминирует. Биологическое значение всех образующихся в мозге нейростероидов остается загадкой. Возможность формирования в мозге Д5-андростендиола, который является одним из главных биологически активных продуктов метаболизма ДГЭА в печени, до настоящего времени не доказана. Очень высокая активность сульфотрансферазы обнаружена в гипоталамусе [10], причем она выше у самок, чем у самцов. К настоящему времени биологическая значимость сульфатазы ДГЭАС мозга не выяснена. Результаты опытов на адреналэктомированных и кастрированных животных с введением сульфатов пренгенолона и ДГЭА не подтвердили увеличение образования их свободных форм.
В мозге существует автономный механизм, обеспечивающий суточный ритм ДГЭАС, с акро-фазой в ночное время, который не зависит от его суточного ритма в периферической крови. Половые различия отсутствуют. Установлено изменение концентрации ДГЭА в мозге в зависимости от полового поведения. Его содержание резко увеличивается в гипоталамусе самцов, контактирующих с самкой в фазе эструс. В других структурах мозга содержание стероида не изменяется [11].
Содержание ДГЭА в структурах мозга нарастает при различных стрессорных ситуациях [2]. Нагрузка алкоголем сопровождается значительным снижением концентрации ДГЭА в мозге (миндалевидное тело, гипоталамус), тогда как содержание прегненолона и его сульфата не изменяется. Возможно, этанол увеличивает скорость трансформации ДГЭА в его основной метаболит Д5-андро-стен-3р, 17р-диол, что было зафиксировано и у человека [12, 13].
Как уже отмечалось выше, надпочечники обезьян, включая представителей низших видов, каковыми являются макаки, секретируют большое количество ДГЭА и особенно ДГЭАС [14—16]. По этому признаку обезьяны близки к человеку и являются оптимальной моделью для изучения метаболизма ДГЭА. У человека и обезьян содержание ДГЭА(С) в ткани мозга в несколько раз ниже, чем в плазме крови. У грызунов наблюдается обратная закономерность: в периферической крови определяются лишь следовые (секреторная активность
гонад) концентрации обеих форм — ДГЭА и ДГЭАС (ДГЭА(С)) и значимо более высокие — в тканях головного мозга. Принято считать, что сульфатная форма стероида не проникает из крови в мозг через гематоэнцефалический барьер, эти данные можно рассматривать как свидетельство синтеза ДГЭА-сульфата de novo в мозге, как это было доказано на модели грызунов [17, 18]. Опыты с перфузией мозга обезьян, меченых 14С-ДГЭА, 3Н-ДГЭА и 3Н-ДГЭАС, показали возможность трансформации в ткани мозга ДГЭА в сульфатную форму и, наоборот, сульфата стероида в свободный ДГЭА. Наряду с этим, было доказано присутствие ДГЭА-сульфатазы в мозге обезьян [19]. Необходимо иметь в виду, что ДГЭА-сульфат может проникать в гипоталамус, который не защищен гема-тоэнцефалическим барьером.
Тот факт, что некоторые стероиды, циркулирующие в крови, могут проникать через гематоэнце-фалический барьер и пополнять пул нейростерои-дов в ЦНС, помогает объяснить наличие корреляции между содержанием некоторых стероидов в крови и их концентрацией в спинномозговой жидкости у людей. Показано наличие взаи
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.