научная статья по теме НЕЙРОТЕНЗИН: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА Биология

Текст научной статьи на тему «НЕЙРОТЕНЗИН: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 2, с. 3-21

УДК 612.178+612.172.2

НЕЙРОТЕНЗИН: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА

© 2004 г. О. Е. Осадчий

Медицинская школа университета Wits, Иоханнесбург, Южная Африка

В обзоре обобщены результаты исследований структуры, свойств и физиологической активности нейротензина, представленных в публикациях последних 30 лет, прошедших со времени открытия этого пептида. Приведены данные о структуре нейротензина у человека и представителей различных видов животных, его концентрации в плазме крови и распределении в различных органах и тканях. Основные проявления физиологической активности нейротензина рассмотрены на примере его участия в регуляции функций сердечно-сосудистой, пищеварительной и эндокринной систем, а также регуляции иммунитета и клеточного роста. С клинической точки зрения, несомненный интерес представляет способность нейротензина оказывать нейролептическое и антипсихотическое действие при введении в желудочки мозга.

В 2003 г. минуло 30 лет с момента открытия нейротензина - нейропептида, обладающего широким спектром физиологической активности. За прошедший период было опубликовано более двух тысяч научных сообщений, связанных с исследованием его структуры, свойств и различных аспектов физиологической активности. Цель настоящего обзора состоит в кратком суммировании наиболее значимых достижений в этой области.

Приоритет в открытии нейротензина (1973 г.) принадлежит исследователям из медицинской школы Гарварда - Роберту Карравэй и Сьюзан Лиман [31]. В качестве начального субстрата для экстракции пептида они использовали 45 кг ткани гипоталамуса быка, осуществляя выделение в соотношении 3-5 пмоль чистого нейротензина из каждого килограмма исходного материала. Строго говоря, изначально данное исследование преследовало другую задачу - она заключалась в количественном определении содержания в гипоталамусе вещества P, поэтому обнаружение нейротензина можно в достаточной степени считать случайным открытием. Однако уже в этой первой работе были описаны принципиальные физиологические эффекты нейротензина, полученные у крыс: расширение кожных сосудов, развитие цианоза, не связанного с изменением парциального давления газов крови, снижение артериального давления (АД), повышение сосудистой проницаемости. Более того, в условиях in vitro была показана способность нейротензина изменять тонус гладких мышц кишечника - он стимулировал сокращения подвздошной кишки морской свинки, обладая, с другой стороны, релаксирую-щим эффектом в отношении двенадцатиперстной кишки крысы.

Двумя годами позже (1975 г.) теми же исследователями было опубликовано детальное описание структуры нейротензина и процедуры его искусственного синтеза в лабораторных условиях [32, 33]. Дальнейшие работы этой лаборатории позволили осуществить экстракцию нейротензина из кишечника быка (1976 г.) [106], и затем (1980 г.) - из кишечника человека [83].

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Нейротензин - пептид, состоящий из 13 аминокислот (схема 1), с молекулярной массой 1673. В отличие от других регуляторных пептидов первый аминокислотный остаток нейротензина (пи-роглутамат) не связан со свободной аминогруппой. Нейротензин не обладает способностью проникать через гемато-энцефалический барьер при системном введении, однако это свойство присуще некоторым из его аналогов, структура которых была специально модифицирована с этой целью [13, 131].

Участком молекулы нейротензина, обеспечивающим специфическое взаимодействие с рецептором, является С-терминальный гексапептид Аг£8-Аг£9-Рго10-Тугп-Пе12-Ьеи13. При исследовании фармакологической активности различных производных нейротензина было установлено, что указанный фрагмент является минимальной последовательностью, необходимой для проявления присущих нейротензину физиологических эффектов. ^-терминальные фрагменты нейротензина (нейротензин (1-6), (1-8)) не обладают физиологической активностью [195].

Период полужизни в плазме крови и клиренс нейротензина составляют соответственно 0.5-2 мин и 25-88 мл/кг/мин, причем С-терминальная часть

Схема 1. Семейство пептидов, родственных по своей структуре нейротензину

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Нейротензин pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-I\e-Leu

LANT-6 =

Lys8, А^п9-нейротензин (8-13) Lys-Asn-Pro-Tyr-Ile-Leu

Нейромедин N Lys-Ile-Pro-Tyr-Ile-Leu

Ксенопсин pGlu-Gly-Lys-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu

Кинетензин H-Ile-Ala-Arg-Arg-His-Pro-Tyr-Phe-Leu

Примечания. В структуре нейротензина подчеркнут фрагмент молекулы, обеспечивающий взаимодействие с рецептором. В структуре остальных пептидов курсивом выделены аминокислотные остатки, отличающиеся от структуры нейротензина.

его молекулы метаболизируется быстрее в сравнении с N-терминальной (табл. 1). Деградация нейротензина осуществляется ферментами почек, мозга, печени и кишечника [190]. Основную роль в этом процессе играют три металлоэндо-пептидазы - эндопептидаза 24.11 (энкефалиназа), мишенью которой являются связи Prow-Tyrn и Tyrn-Ile12, эндопептидаза 24.15 (разрывает связь Arg8-Arg9) и эндопептидаза 24.16, которая гидро-лизует связь Pro10-Tyr11 [14, 51, 111, 134]. Образующиеся при этом продукты гидролиза представлены тирозином, фрагментами нейротензина (1-7), (1-8), (1-10), (1-11) и (11-13). Ангиотензинпревра-щающий фермент обеспечивает вторичный гидролиз фрагмента нейротензина (1-10) с образованием С-терминального дипептида Arg9-Pro10 [51]. В культуре астроцитов мозга крысы скорость деградации нейротензина составляет 5 пмоль/час/мг белка [134].

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ

В семейство пептидов, родственных по структуре нейротензину, входят LANT-6 (Lys8, Аяя9-ней-

ротензин (8-13)), нейромедин И, ксенопсин и кинетензин (схема 1). ЬАИТ-6 - гексапептид, впервые выделенный из кишечника цыпленка [41], и отличающийся от С-терминальной части нейротензина заменой двух аминокислот. Близким сходством с С-терминальной частью нейротензина обладает и нейромедин N - пептид, первоначально выделенный из спинного мозга свиньи [136]. Ксенопсин является октапептидом, выделенным из кожи лягушки Хепорш 1аеу18, где его концентрация примерно в 1000 раз больше, по сравнению с содержанием в других тканях [75]. Ксенопсин амфибий, однако, не является простым "дублером" нейротензина млекопитающих -в плазме крови, мозге и кишечнике различных амфибий выделен и нейротензин, причем профиль их распределения в организме не одинаков [39]. Ксенопсин обладает физиологической активностью при внутривенном введении крысе (цианоз, увеличение гематокрита), однако он не выявлен в мозге и кишечнике млекопитающих [75], что ставит под сомнение его реальную значимость в регуляции функций у каких-либо животных, исключая амфибий.

Таблица 1. Показатели фармакокинетики нейротензина

Объект исследования Специфичность использованных антител Клиренс, мл/кг/мин Период полужизни (?1/2), мин Литературный источник

Человек С-терминальная часть нейротензина 88 ± 25 менее 0.5 мин [191]

N-терминальная часть нейротензина 9.9 ± 0.8 13.9 ± 1.5

Человек С-терминальная часть нейротензина 36 (21-54) 1.7 (0.7-2.8) [91]

N-терминальная часть нейротензина 11 (6.7-21.7) 8.3 (4.7-13.8)

Человек С-терминальная часть нейротензина - 1.4 [116]

N-терминальная часть нейротензина - 6.0

Овца С-терминальная часть нейротензина 25.8 ± 3.2 2.1 ± 0.3 [190]

N-терминальная часть нейротензина 12.8 ± 1.4 6.3 ± 0.5

Схема 2. Данные о структуре нейротензина у человека и различных видов животных (по материалам работ [36, 39, 41, 57, 83, 112, 136, 179])

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Человек, собака, крыса, свинья, бык

Морская свинка

Опоссум

Цыпленок

Аллигатор,

питон

Лягушка

Жаба

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu

His His His

Ala His Ala Ile

Val Val Val

Ile Val

Ser Ser

Ser Ala Ala Ala

Ala Ala

Примечания. Прочерком отмечено совпадение структуры с аминокислотной последовательностью нейротензина млекопитающих.

Кинетензин - пептид, полученный в микромолярных количествах при обработке плазмы крови млекопитающих пепсином [43, 44]. Предполагается, что его источник - сывороточный альбумин.

Для всех пептидов, входящих в это семейство, характерно не только сходство структуры, но и близкие проявления физиологической активности, и в частности способность влиять на уровень АД, сосудистую проницаемость, тонус гладких мышц кишечника и содержание глюкозы в крови. В реализации данных эффектов, однако, перечисленные пептиды, как правило, уступают нейротен-зину по выраженности своего влияния. Например, сокращения подвздошной кишки морской свинки при действии нейромедина N составляют около 15% от максимума контрактильного эффекта нейротензина, а снижение АД при его внутривенном введении крысе - только 10% от гипотензивного действия нейротензина [136].

Предшественник нейротензина - полипептид, состоящий из 169-170 аминокислот и содержащий в своей структуре помимо нейротензина также нейромедин N [105, 111, 179]. 76% аминокислотных остатков в структуре данного полипептида у быка, собаки и крысы являются идентичными [105]. Мишенями действия пептидаз, обеспечивающих экстракцию активного нейротензина и нейромедина N являются четыре парных последовательности Lys-Arg. Соотношение концентраций пептида-предшественника и образующегося при его про-цессинге нейротензина в различных органах и тканях не одинаковы. Например, в сердце кошки

содержание пептида-предшественника составляет 20%, а в надпочечниках - 35% от общего количества нейротензин-иммунореактивного материала, тогда как в мозге и кишечнике 94-98% данного материала представлено активным нейротензином [46, 48]. Наличие пептида-предшественника позволяет быстро (в течение секунд) и выраженно (в 25-200 раз) увеличить концентрацию нейротензина во внеклеточной жидкости при действии пептидаз. Подобный эффект был продемонстрирован, например, при действии пепсина на экстракты ткани желудка крысы и цыпленка в условиях кислой рН [42] - образовавшийся при этом нейротензин обладал биологической активностью, вызывая расширение кожных сосудов при внутридермальн

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»