НЕЙРОХИМИЯ, 2008, том 25, № 4, с. 261-271
== ОБЗОРЫ =
УДК 611.018.81:571.8+615.015.6+613.83
НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА. НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ И НАРКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
© 2008 г. А. И. Головко
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург;
Муниципальное учреждение "Центр современных наркологических технологий" муниципального округа
Ржевка, Санкт-Петербург
В работе обсуждается участие нейротрофических факторов (НТФ) головного мозга в формировании синдрома психической зависимости от психоактивных веществ. Приведены данные о нарушениях обмена НТФ при острых и хронических воздействиях наркотиками. Анализируются сведения об изменениях наркогенной активности психоактивных веществ у грызунов с дефектами генов для нейротрофических факторов и в условиях модификации обмена рассматриваемых регуляторных белков. Сделано заключение о способности мозгового нейротрофического фактора усиливать ад-диктивный потенциал кокаина. Глиальный нейротрофический фактор и фактор некроза опухоли-а проявляют антиаддиктивные свойства при воздействиях кокаином, метамфетамином, морфином или этанолом. Мозговой нейротрофический фактор тормозит формирование синдрома психической зависимости от этанола. Дипептид лейцин-изолейцин, повышающий концентрации фактора некроза опухоли-а и глиального нейротрофического фактора в головном мозге мышей, подавляет формирование синдрома психической зависимости от метамфетамина и морфина. Обсуждается возможность использования данного препарата в наркологической практике.
Ключевые слова: нейротрофические факторы, синдром психической зависимости, психоактивные вещества, наркогенный потенциал психоактивных веществ.
ВВЕДЕНИЕ
Под нейротрофическими факторами (НТФ) понимают большую группу полипептидов, участвующих в регуляции роста и созревания клеточных популяций центральной и периферической нервной системы, процессах их адаптации к внешним воздействиям. Они обеспечивают выживание нейронов и иных клеток в экстремальных условиях. Можно считать, что НТФ вовлечены в адаптационные перестройки как нервных клеток (ней-рональная пластичность), так и синаптических связей в центральной и периферической нервной системе (синаптическая пластичность).
Наиболее изученными нейротрофическими факторами являются
• фактор роста нервов (nerve growth factor -NGF);
• факторы роста фибробластов (fibroblast growth factors - FGF);
• цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor - CNTF)
• глиальный нейротрофический фактор (glial cell line-derived neurotrophic factor - GDNF);
Адресат для корреспонденции: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6; тел.: (812) 227-20-22, факс: (812) 324-04-08, e-mail: prgolovko@inbox.ru
• нейротрофический фактор головного мозга или мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor - BDNF);
• инсулиноподобные факторы роста (insuline-like growth factors - IGF);
• нейротрофин-3 (neurotrophin-3);
• нейротрофин-4/5 (neurotrophin-4/5);
• фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor-а -TNF-а*) и др.
Систематизация нейротрофических факторов не может считаться завершенной. Например, некоторые авторы рассматривают НТФ как подсемейство цитокинов (см. обзоры [1-3]). В случаях, когда хотят подчеркнуть значимость данных пептидов для нейрохимии и нейробиологии, используют термины нейротрофины, нейротрофиче-ские факторы, нейротрофические ростовые факторы [4-6]. Так, нейротрофины (NGF, нейротрофины 3, 4/5 и BDNF) могут рассматриваться как отдельная подгруппа нейротрофических ростовых факторов [4].
*Т№-а - это провоспалительный цитокин, инициирующий апоптоз. Включение Т№-а в группу НТФ обусловлено его способностью влиять на процессы памяти, синаптической передачи [1-4]. В работе [4] Т№-а причислен к нейротрофическим ростовым факторам.
Одним из первых среди НТФ был открыт фактор роста нервов - в конце 40-х - начале 50-х гг. 20-го века. Нейротрофический фактор головного мозга - в 1982 г., а глиальный нейротрофический фактор - в 1993 г. (см. обзоры [4, 7]).
Можно считать сходными процессы функционирования систем цитокинов и нейротрофиче-ских факторов. Их экспрессия осуществляется как конституционально, так и в ответ на индуцирующие воздействия. Синтез конечного белкового фрагмента протекает с участием протеаз из более крупной молекулы-предшественника. Сходными следует считать и внутриклеточные трансдукторные механизмы, с помощью которых опосредуются эффекты цитокинов и НТФ.
Аминокислотная последовательность основных нейротрофинов хорошо изучена. Например, NGF представляет собой гомодимер (каждая из субъединиц состоит из 118 аминокислотных остатков), полипептидная цепь нейротрофина-3 -из 119 остатков. BDNF образуют 120 аминокислот, при этом идентичность с NGF составляет около 50%.
Механизмы передачи информации через цито-плазматическую мембрану и последующую модуляцию структурно-метаболических комплексов клетки с участием цитокинов и НТФ можно изложить следующим образом. После высвобождения в межклеточное пространство регуляторные пептиды способны достигать отдаленных клеточных популяций и взаимодействовать с рецепторами мембран.
Мембранные рецепторы, с которыми взаимодействуют нейротрофины, обозначают аббревиатурой Trk - tropomyosin-receptor-kinase [8]. Подразумевается, что возбуждение рецепторов сопровождается процессами фосфорилирования с участием тирозинкиназ. NGF связывается с рецепторами TrkA, BDNF и нейротрофин-4/5 - с TrkB, нейротрофин-3 - с рецепторами типа TrkC. Существует и популяция рецепторов, общая для большинства нейротрофических факторов - низкоаффинные р75 pan-neurotrophin receptors, именуемые также p75NR (p75 neurotrophin receptors) [8]. Предполагается, что активация рецептора p75 инициирует процессы апоптоза [4].
Возбуждение рецепторов НТФ сопровождается фосфорилированием ERK (extracellular signal-regulated kinase) - важнейшего компонента системы MAPK (митоген-активируемых протеинкиназ -mitogen activated protein kinases). В свою очередь, протеинкиназы ERK активируют трансдукторные факторы (например, CREb - cyclic AMP response element-binding protein), регулирующие экспрессию генов. Кроме того, ERK способны фос-форилировать белки цитоскелета, ферменты, ионные каналы.
Вторым внутриклеточным каскадом, регулируемым сопряженными с рецепторами НТФ ти-розинкиназами, считается фосфоинозитидный цикл. Фосфорилирование фосфолипазы С и последующая ее активация сопровождаются гидролизом фосфоинозитидов. В результате в цитозо-ле накапливаются диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат. Оба соединения рассматриваются в качестве вторичных мессенджеров.
Наконец, фосфорилирование субъединиц К-метил-Б-аспартатных рецепторов с участием тирозинкиназ - также один из путей модуляции состояния клетки нейротрофинами.
Все перечисленные пути трансдукции вовлечены в патогенез наркологических заболеваний, в том числе и в механизмы формирования синдрома психической зависимости от психоактивных веществ (ПАВ).
Первоначальный интерес биологов и врачей к НТФ был связан с участием данных полипептидов в патогенезе нейродегенеративных процессов: болезней Альцгеймера и Паркинсона, хореи Гентингтона [9]. Постепенно накапливались сведения о регуляции нейротрофическими факторами процессов памяти, обучения, регенерации нейронов. Появились публикации, посвященные выяснению роли НТФ в патогенезе аддиктивных болезней. Анализ информации о вовлечении нейротрофинов в формирование синдрома психической зависимости от (ПАВ) приведен ниже.
Экспериментальные подходы, используемые для обоснования роли нейротрофических факторов в патогенезе синдрома психической зависимости, в основном укладываются в схемы, применяемые для других нейроактивных веществ:
• изучают состояние обмена рассматриваемых пептидов, включая концентрации соответствующих мРНК и самих белков-регуляторов, после однократных воздействий психоактивными веществами, на фоне хронической наркотизации и в период абстиненции. К этому блоку информации следует относить и сведения о состоянии рецепторов и систем трансдукции, опосредующих биологический эффект того или иного нейротрофина;
• оценивают аддиктивное поведение грызунов-мутантов с дефектами генов, кодирующих экспрессию белков системы нейротрофинов;
• оценивают наркогенный потенциал ПАВ на фоне модификации системы нейротрофинов посредством имплантации в структуры головного мозга (чаще в области, относящиеся к системам вознаграждения) клеток, экспрессирующих тот или иной НТФ, либо готовых очищенных препаратов нейротрофинов. Практикуются также методы, при которых в различные зоны головного мозга вводят антисенсы, блокирующие синтез самих НТФ, их рецепторов или белков соответству-
ющих трансдукторных каскадов, либо монокло-нальных антител к перечисленным полипептидам. К этой же группе методов следует относить подход, когда в организм грызунов вводят активаторы экспрессии генов системы нейротрофинов;
• в условиях модификации системы НТФ (использование грызунов-мутантов, введение в структуры головного мозга антисенсов и т.д.) выявляют особенности изменения тех показателей, которые традиционно относят к нейрохимическим коррелятам аддикций (значения активности тирозингидроксилазы, выраженность феномена "овершут цАМФ", экспрессия "ранних" генов и пр.).
Кратко охарактеризуем роль нейротрофиче-ских факторов в патогенезе синдрома психической зависимости, обобщая информацию по каждой из обозначенных позиций.
ОБМЕН НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИЯХ
ПСИХОАКТИВНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ
Имеются доказательства того, что психоактивные вещества вызывают достоверные изменения показателей системы НТФ при однократных воздействиях и в условиях хронической наркотизации. Впрочем, существуют и противоречивые данные.
B.Le Foll и др. [10] наблюдали достоверное повышение концентрации мРНК для BDNF в пре-фронтальной коре крыс при однократном воздействии морфином, кокаином или метамфетами-ном. Однако в гиппокампе (поля СА1-СА3 и зубчатая извилина) и в сердцевине прилежащего ядра (nucleus accumbens) однократная инъекция кокаина (10 мг/кг внутрибрюшинно) не сопр
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.