НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 4, с. 269-277
= ОБЗОРЫ
УДК 612.014
НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР ГОЛОВНОГО МОЗГА (BDNF) И ЕГО РОЛЬ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ © 2012 г. Т. А. Сахарнова*, М. В. Ведунова, И. В. Мухина
ГБОУВПО Нижегородская государственная медицинская академия
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — важная сигнальная молекула, участвующая в регуляции нейрогенеза, роста и выживаемости нейронов в центральной нервной системе. В обзоре описаны молекулярное строение, регуляция экспрессии гена и белка, основные типы рецепторов к BDNF и сигнальные механизмы, активирующиеся в результате их взаимодействия. Рассмотрено влияние BDNF на синаптическую передачу сигнала в нейронной сети как через медленные метаболические пути, стимулирующие экспрессию генов, так и быстрые, связанные с открытием ионных каналов, меняющих потенциал мембраны. Приведены данные публикаций, раскрывающие роль BDNF в процессах обучения и памяти, при ишемических повреждениях, нейродегенеративных заболеваниях и его вклад в коррекцию данных процессов in vitro и in vivo.
Ключевые слова: нейротрофический фактор головного мозга (ВБЫЕ), тирозинкиназный рецептор (ТгкВ), синаптическая передача, нейропротекция.
Нейротрофины — одни из важнейших регуля-торных белков, обеспечивающих основные процессы жизнедеятельности человека и животных. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) — это один из ключевых представителей данного семейства, функции которого в основном связаны с работой центральной нервной системы (ЦНС). BDNF обеспечивает рост и развитие головного мозга в эмбриогенезе, а также образование и функционирование нейронных сетей в постнатальном периоде. Недавними исследованиями показана возможность модулировать ней-ротрофическим фактором синаптической передачи в гиппокампе и некоторых отделах коры головного мозга. Показано, что BDNF играет важную роль как в нейропротекции, так и в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Однако экспериментальные данные по объяснению механизмов разностороннего действия BNDF в настоящее время противоречивы и являются предметом дискуссии в нейробиологии. Кроме того, появляются данные о патогенетическом действии BDNF в эпилептогенезе. Таким образом, вопросы, связанные с ролью и функцией BNDF в ЦНС, остаются открытыми. Раскрытие механизмов действия BDNF может способствовать разработке новых подходов к терапевтической коррекции ишемических и нейродегенера-тивных процессов в нервной ткани.
* Адресат для корреспонденции: 603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23, тел.: +7 (908) 161-39-49, e-mail: saharnova87@mail.ru.
СТРОЕНИЕ, РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА И БЕЛКА BDNF
В 1982 г. в институте психиатрии и нейрохимии им. Макса Планка в Германии тремя учеными [1] из мозга свиньи был выделен второй представитель семейства нейротрофинов после фактора роста нервов (NGF) — нейротрофический фактор головного мозга (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Определение белка к данному семейству основывалось на его способности поддерживать выживаемость и рост культуры эмбриональных сенсорных нейронов цыпленка. В ходе последующих поисков экспрессию BDNF и его рецепторов открыли и в центральной нервной системе (ЦНС) человека [2]. На сегодняшний день молекулярное строение BDNF изучено достаточно хорошо. Известно, что это высококонсервативная молекула, первичная структура которой сходна у всех изученных млекопитающих и по аминокислотному составу на 50% идентична другим представителям семейства нейротрофинов (NGF, нейротрофин-3 (NT-3), нейротрофин-4/5 (NT4/5)). У человека зрелая молекула BDNF представляет собой димер (молекулярная масса 27 кДа, 119 негликозилиро-ванных аминокислотных остатков), состоящий из двух нековалентно связанных между собой субъединиц (13.5 кДа). В растворе нейротрофический фактор головного мозга представлен гомодимер-ной структурой. Показано, что белок в виде диме-ра способен связываться со своими рецепторами на плазматической мембране клетки, в то время как мономерная форма полноценной связи с ними
270
САХАРНОВА и др.
не образует [3]. Доказано, что человеческий ген BDNF локализован в 11-й хромосоме и состоит из четырех коротких 5'-некодирующих экзонов, связанных с разными промоторами, и одного 3'-экзо-на, кодирующего данный белок [4, 5]. Также известно, что BDNF имеет пять изоформ, которые образуются в результате альтернативного сплайсинга [6]. Подобно образованию других нейротро-финов, первоначально синтезируется пронейро-трофин (proBDNF) — белок-предшественник, отличающийся от зрелой молекулы BDNF своими связывающими характеристиками и биологической активностью [7, 8]. После секреции молекула proBDNF расщепляется под действием мем-браносвязанных или внеклеточных Са-зависи-мых протеиназ и превращается в активную форму молекулы [9].
Результаты целого ряда исследований показывают, что BDNF экспрессируется многими типами клеток: нейронами различного фенотипа и локализации, астроцитами, фибробластами, шваннов-скими клетками, мегакариоцитами/тромбоцита-ми, клетками гладкой мускулатуры. Особенно высокий уровень экспрессии BDNF был обнаружен в области гиппокампа и коры головного мозга, что предполагает наиболее полное выполнение белком своих основных функций в данных отделах ЦНС. Установлено, что в плазме концентрация BDNF не превышает нескольких пикограмм на миллилитр. В сыворотке за счет дегрануляции тромбоцитов содержание BDNF увеличивается в тысячу раз [10].
За последние несколько лет многими исследователями было показано, что уровень экспрессии гена BDNF может меняться как в норме, так и при патологии. В экспериментах in vivo установлено, что экспрессия мРНК BDNF повышалась в результате осмотической стимуляции в гипоталамусе [11, 12], стимуляции вибрисс в соматосенсорной области коры головного мозга [13]. В ряде работ говорится о том, что электрическая стимуляция, вызывающая долговременную потенциацию (long-term potentiation, LTP) в гиппокампе, повышает уровень экспрессии не только BDNF, но и NGF [14—16]. Существуют данные, которые свидетельствуют об увеличении экспрессии BDNF в гиппокампе при физических нагрузках [17]. В недавних экспериментах in vivo было показано, что при хроническом (долговременном) и остром (кратковременном) стрессе экспрессия мРНК BDNF и мРНК TrkB подвержена изменениям. При моделировании состояния острого стресса в разных возрастных группах у крыс происходило значительное повышение уровня экспрессии мРНК и самого белка BDNF, наиболее выраженное у молодых животных. В условиях хронического стресса независимо от возраста уровни мРНК и белка BNDF снижались, но повышался уровень мРНК TrkB [18]. В свою очередь при нейродегенератив-
ных заболеваниях экспрессия BDNF снижалась [19]. Доказано, что у пациентов с болезнью Альц-геймера наблюдалось снижение уровня экспрессии мРНК BDNF в гиппокампе [20, 21], при болезни Паркинсона снижался уровень белка BDNF в черной субстанции [22]. Повышение уровня транскрипции BDNF в норме также зависит от белка хантингтина, функции которого в организме до настоящего момента четко не установлены. Однако в ходе развития болезни Хантингтона хантинг-тин подвергается мутации, в результате которой уровень хантингтинзависимой транскрипции BDNF снижается. Впоследствии происходит потеря трофической поддержки поврежденным нейронам, состояние которых ухудшается в ходе развития заболевания [23]. Таким образом, понимание механизмов регуляции транскрипции гена и синтеза белка BDNF позволит оценить роль этого нейротрофина в единой системе биорегуляции, что может способствовать разработке новых подходов к терапевтической коррекции дегенеративных процессов в нервной ткани.
РЕЦЕПТОРЫ BDNF
На сегодняшний день известно, что BDNF связывается с двумя типами мембранных рецепторов: низкоафинным рецептором к NGF (low-affinity nerve growth factor receptor, LNGFR), или p75, и высокоаффинным тирозинкиназным рецептором В-TrkB [24].
Установлено, что взаимодействие с рецептором р75 (75 кДа) характерно не только для BDNF, но и для всех представителей семейства нейротрофи-нов. По своей структуре р75 относится к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor receptor, TNFR) и состоит из гликозилированного внеклеточного домена, обеспечивающего связь с лигандом, трансмембранного региона и короткого цитоплазматиче-ского хвоста. При связывании нейротрофина с низкоаффинным рецептором к NGF запускаются внутриклеточные сигнальные механизмы, активирующие транскрипционный ядерный фактор кап-па-В (nuclear factor-KB, NF-kB), стресс-активируе-мые протеинкиназы (Jun-киназы) и реакцию сфингомиелинового гидролиза. В свою очередь NF-kB участвует в регуляции экспрессии генов клеточного цикла, иммунного ответа, программируемой клеточной гибели (апоптоза), а реакции сфингомиелинового гидролиза и Jun-киназы активируют транскрипцию генов раннего ответа с-fos и с-jun, задействованные в инициации апоптоза [7, 8, 25-30] (рис. 1).
Доказано, что рецептор TrkB (145 кДа) помимо взаимодействия с BDNF способен связываться с меньшей степенью аффинности с NT-4/5. Другие представители семейства нейротрофинов, такие как NGF и NT-3, способны активировать тиро-
зинкиназные рецепторы А (TrkA) и С (TrkC), соответственно [31]. Установлено, что TrkB может экс-прессироваться в нескольких вариантах. Первый — TrkB-FL (TrkB full-length) представлен наиболее полной последовательностью, содержащей в своей структуре внутриклеточный тирозинкиназный домен. Второй вариант экспрессии характеризуется двумя укороченными формами рецептора TrkB, не обладающими тирозинкиназной активностью — TrkB-T1 (TrkB truncated-1) и TrkB-T2 (TrkB truncat-ed-2). В ряде исследований было показано, что TrkB-T1 и TrkB-T2 принимают участие в передаче сигнала, росте и развитии нервных клеток [32—35], понижают экспрессию и функционирование TrkB [32, 36, 37] и способны повышать высвобождение кислых метаболитов [38]. Также известно, что в результате травмы мозга экспрессия укороченных форм TrkB на астроцитах увеличивается [39]. Повышенная экспрессия TrkB-T1 и TrkB-T2 приводит к накоплению BDNF в астроцитах,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.