НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 3, с. 189-199
== ОБЗОРЫ
УДК 577
НЕЙРОТРОФИНЫ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ И КОНЦЕПЦИЯ "МИНИПЕПТИДОВ"
© 2012 г. О. А. Гомазков
НИИ Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, Москва
Нейротрофины представляют семейство родственных полипептидов, которые контролируют многие аспекты выживания, развития и функционирования структур центральной и периферической нервной системы. Нейротрофины — фактор роста нервов (МОБ), нейротрофический фактор мозга (ВБМБ) и нейротрофин-3 (N1-3) — также как и экстраклеточные тирозинкиназные рецепторы (ТгкЛ, ТгкВ и ТгкС) оказываются специфическими мишенями терапевтического воздействия при различных заболеваниях. Все эти нейротрофины связываются также с рецептором р75, множественные функции которого зависят от типа клеток, в которых этот рецептор экспрессируется. Разнообразие эффектов нейротрофинов зависит от связывания лиганда с рецептором и характера сигнальных реакций, специфичных для такого взаимодействия. Фактор роста нервов и другие представители семейства нейротрофинов вовлечены в контроль многих патофизиологических процессов. Результаты исследований свидетельствуют, что недостаточность нейротрофического фактора в определенных регионах мозга отмечается не только как исходная причина болезни Альцгеймера, но также является характерной для патогенеза цереброваскулярной дисфункции, травмы мозга, когнитивных расстройств и др. Терапевтический потенциал нейротрофинов был подтвержден во многих публикациях последнего десятилетия, однако эффективность нейротрофической терапии лимитируется ограниченной диффузией молекул через гематоэнцефалический барьер и токсическими побочными эффектами. Решение этой проблемы связывается с созданием "мини-пептидов", пептидомиметиков, влияющих на активность тирозинкиназных рецепторов. Некоторые из таких структур являются комбинациями циклических пентапептидов, облегчающих взаимодействие с Тгк рецепторами и реализующими нейропротективную активность. В обзоре обсуждаются клинические и экспериментальные данные, представляющие результаты альтернативной стратегии с использованием таких пептидомиметиков. Эти соединения представляют новую группу средств, перспективных в качестве терапевтических агентов нейродегенеративных заболеваний.
Ключевые слова: нейротрофины, нейропротективная терапия, рецепторы, нейродегенеративная патология, "мини-пептиды", пептидомиметики.
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ФАКТОРА РОСТА НЕРВОВ
Термин "нейротрофическая терапия" предполагает воздействия, которые способствуют функциональному сохранению структур нервной системы. В современном приложении это понятие ассоциируется, как правило, с нейротрофинами, эндогенными полипептидами, которые оказываются посредниками в контроле основных функций здорового и больного мозга.
Нейротрофины участвуют в регуляции деятельности как отдельных клеток мозга, так и ней-рональной сети в целом: процессов синаптиче-ской пластичности; защиты от деструктивных воздействий окислительного стресса и апоптоза; стимулируют трансформацию прогениторных
*Адресат для корреспонденции: 119831 Москва, Погодинская ул., 10, тел.: 8 (499) 246-09-20, e-mail: oleg-gomazkov@ yandex.ru.
стволовых клеток как механизма заместительной репарации.
Основой для концепции "нейротрофической терапии" стало открытие "Фактора роста нервов" (МОБ) и установление его способности стимулировать репарацию и выживание нейронов при повреждении [1, 2]. Существенным для понимании роли нейротрофинов явилась информация об их участии в контроле базисных клеточных процессов — окислительного стресса, апоптоза, нейроге-неза — значимых для развития, приспособительных реакций, старения и болезни организма.
В современном представлении НЕЙРОТРОФИНЫ классифицируются как семейство крупных полипептидов, которые регулируют переживание, развитие и функцию нейронов. Они рассматриваются как молекулы, секретируемые нейрональными структурами (нейронами, глией), выполняющие сигнальную миссию посредников в большом спектре физиологических процессов. Открытию нейротрофинов послужили начатые в
1951 г. исследования Р. Леви-Монтальчини, которая при перерезке волокон симпатических нервных клеток куриного зародыша обнаружила их бурный рост при внесении экстракта опухолевых клеток. Эти результаты легли в основу гипотезы о наличии в раковых клетках вещества, стимулирующего рост нервной ткани. Он был назван Nerve Growth Factor, NGF (Фактор роста нервов), первый из большого семейства нейротрофических факторов. Впечатляющая история многолетнего поиска и идентификации "a retrograde trophic messenger and trophic factor" описана автором в Нобелевской лекции. Р. Леви-Монтальчини заканчивает свое выступление тезисом "Предсказуемые перспективы и прогноз непредсказуемого", где была на удивление точно предсказана судьба ней-ротрофинов и других ростовых факторов. Ключевым стало положение, что перерезка нервного волокна стимулирует увеличение синтеза NGF в нейронах: "...поскольку гибель клеток специфической нейрональной популяции связана со сниженным уровнем нейротрофических факторов, таких как NGF, их экзогенная поддержка или стимуляция эндогенного продуцирования фармакологическими средствами может открыть обещающие подходы терапии некурабельных заболеваний" [2].
После открытия NGF и последующей паузы почти в 20 лет были выявлены другие нейротрофи-ческие ростовые факторы, которые обосновали целостную мозаику возможностей нейротрофиче-ской регуляции и нейротрофической терапии. Среди основных факторов этого комплекса: ней-ротрофический фактор мозга (BDNF), нейротро-фины-3 и -4 (NF-3,-4), цилиарный нейротрофи-ческий фактор (CNTF), глиальный нейротрофи-ческий фактор (GDNF), инсулиноподобные нейротрофические факторы (IGF-1\2) и другие. Для каждого из них определена химическая структура (последовательность аминокислотных остатков в молекуле), активные "сайты" связывания с рецептором, структурные "мотивы" биологической активности, особенности контроля физиологических и биохимических процессов в нейро-нальных структурах в норме и при патологии. Эти данные послужили толчком для проведения многих исследований с попыткой использования ней-ротрофинов в качестве терапевтических средств для нивелирования модельных или клинических заболеваний (типа патологии Альцгеймера и Пар-кинсона, ишемического инсульта и др.).
ОБЩЕЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НЕЙРОТРОФИНАХ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Нейротрофины включают группы димерных полипептидов, исходно оцениваемых по сходству с первым из открытых представителей — фактором роста нервов (NGF). Основанные на структурной
гомологичности аминокислотных последовательностей, нейротрофины делятся на три подсемейства: собственно "Нейротрофины", куда относятся NGF, BDNF, NF-3, NF-4/5; подсемейство Гли-ального фактора, которое включает: GDNF, Neurturin (NTR), Artemin (ART), Persephin (PSP); подсемейство Цилиарного (реснитчатого) фактора, включающего CNTF, Ингибирующий фактор лейкемии (LIF) и интерлейкин-6 (IL-6) (рис. 1).
Структура. NGF представляет собой димер, содержащий две идентичные субъединицы по 118 аминокислотных остатков, с МВ около 26 кДа. NGF, который исходно синтезируется как макромолекула в 350 аминокислотных остатков (35 кДа), подвергается затем гидролизу сериновыми проте-иназами, образуя активный ("зрелый") нейро-трофин. Другое, весьма популярное вещество — BDNF сходно по структуре и биохимическим превращениям. BDNF синтезируется в эндоплазма-тическом ретикулуме как белковый предшественник и при последующей транспортировке в аппарат Гольджи пре-нейротрофин гидролизуется матриксными металлопротеиназами (плазмин, фурин). Упакованные в секреторные везикулы молекулы "зрелого" нейротрофина присутствуют в пресинаптических терминалиях аксонов и постси-наптических дендритов, откуда они высвобождаются в активной форме под влиянием Са++.
Необычным для регуляторных пептидов оказывается то, что предшественник нейротрофина, соединяясь с рецептором, также влияет на физиологическое состояние нервной клетки. Пре-NGF связывается с белком сортилином и стимулирует каскад реакций, приводящих к апоптозу. Содержание сортилина в нейронах старых животных заметно увеличено, что делает эти клетки более уязвимыми к действию пре-NGF. В постмортальном материале в мозге пожилых людей и пациентов болезни Альцгеймера обнаружено повышенное содержание пре-NGF [3].
Рецепторы. Эффекты нейротрофинов осуществляются при взаимодействии с тирозинки-назными рецепторами — Trk-A, Trk-B, Trk-C. В то же время все названные выше нейротрофины взаимодействуют с нетирозинкиназным низкоаффинным рецептором p75NTR. Обнаруживается некая преферентность связывания определенного нейротрофина с рецепторами. Например, NGF предпочтительно взаимодействует с Trk-A, а BDNF — с Trk-B, тогда как NT-3 c Trk-C или с Trk-A рецепторами (рис. 2). Принципиально, что после соединения рецептора с лигандом (определенным участком молекулы нейротрофина) запускается каскад сигнальных реакций, специфичных для этого контакта. Связывание NGF с рецептором индуцирует димеризацию рецептора Trk-A, транс-фосфорилирование тирозиновых остатков и активацию внутриклеточного домена тирозинки-
Рис. 1. Классификация семейств нейротрофических факторов.
Расшифровки: aFGF — кислый ростовой фактор фибробластов; ARTN — артенин; BDNF — нейротрофический фактор мозга; bFGF — основной ростовой фактор фибробластов; BMP — костный белок морфогенеза, CNTF — реснитчатый нейротрофический фактор; CT-1 — кардиотрофин-1; EGF — эпидермальный ростовой фактор; GDNF — нейротрофический фактор глиальных клеток; IGF-1 — инсулино-подобный ростовой фактор; IL-6 — интерлейкин-6; LIF — ингибиру-ющий фактор лейкемии; NGF — ростовой фактор нервов; NTF — нейротрофин; NTN — нейтурин; OCS-M — онкостатин; PSP — персефин; TGFß — трансформирующий ростовой фактор-бета.
назы. Как следствие запускаются три важнейших реакции сигнального каскада, существенных для "полифоничности" физиологических реакций: (а) PI 3-киназа активирует стимулирующий выживание клеток фактор Akt; (б) путь, сопряженный с активацией МАРК, приводит к реализации процессов выживания и дифференц
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.