УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2007, том 38, № 1, с. 39-54
УДК 616-009.24:616-008.853
НЕЙРОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ И ФАКТОРОВ РОСТА
© 2007 г. Р. С. Вастьянов, А. А. Олейник
Одесский государственный медицинский университет
Цитокины и факторы роста (ФР) вовлечены в процессы регуляции активности нервной системы, что подтверждается данными исследований о синтезе и высвобождении цитокинов нервной системой и о наличии в ней рецепторов к ним. Цитокины и ФР в больших количествах быстро высвобождаются после повреждений или иных патологических процессов в ЦНС и опосредуют как альтера-ционные, так и защитные эффекты. Авторы приводят данные многих клинических и лабораторных исследований о нейротропных эффектах цитокинов и ФР, сопоставляют с ними собственные результаты, полученные при исследовании влияния фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1-бета на экспериментальный судорожный синдром. Приводятся новые данные о механизмах нейротропных эффектов цитокинов, а также об их влиянии на экспериментальный судорожный синдром. Рассматривается перспектива клинического применения цитокинов и ФР.
Цитокины и факторы роста (ФР) - низкомолекулярные белковые регуляторные вещества, продуцируемые клетками и способные модулировать их функциональную активность. В физиологических условиях спектр их активности весьма незначителен, однако в патологических условиях -при стрессе, воспалении, различного генеза повреждениях, опухолеобразовании и др. - отмечается резкое и мгновенное увеличение количества цитокинов и родственных им ФР, обладающих как местной, так и дистантной политропной активностью [59, 107]. В целом, в организме цитокины преимущественно модулируют активность иммунной и нервной систем (НС), причем в опосредовании активности НС цитокины выступают одновременно в качестве иммунорегуляторов и иммуномодуляторов.
Следует отметить, что именно НС регулирует процессы синтеза и высвобождения цитокинов. Причем в биологическом организме нейроиммун-ные взаиморегуляторные влияния являются двусторонними: с одной стороны, выработка цитокинов, ФР и других продуцентов иммунных клеток находится под четким тоническим контролем НС, а с другой стороны, секретируемые нейронами субстанции (нейропептиды и нейротрансмиттера) влияют непосредственно на активность цитокинов и регулируют таким образом выраженность иммунных процессов. Одни и те же цитокины и ФР могут выполнять различные функции, что объясняется плейотропностью и полифункциональностью действия цитокинов, а также множеством клеток-мишеней, с которыми они взаимодействуют [59]. Показано также, что различные цитокины могут выполнять одну функцию [7].
Большая часть цитокинов, ФР, а также рецепторов к ним идентифицированы в ЦНС. С учетом этого вследствие проведения множества лабора-
торных исследований и клинических наблюдений была показана принципиальная возможность модуляции цитокинами и ФР активности головного мозга и ЦНС. В частности, установлено, что цитокины и ФР опосредуют ответные локальные и системные реакции мозга в ответ на развитие в ЦНС воспаления, инфекционного, травматического и иных видов повреждений [7, 29, 54, 59, 71, 82, 107, 137].
Целью данного обзора явилось изучение нейротропных эффектов цитокинов и ФР - преимущественно самых активных из них в биологическом отношении (фактора некроза опухоли-аль-фа [ФНО-а] и нейтерлейкина-1-бета [ИЛ-ф]) - с акцентом на их влияние на изменения поведения экспериментальных животных и модуляцию выраженности экспериментального судорожного синдрома, а также сопоставление полученных результатов с имеющимися данными в научной литературе для выяснения патогенетической роли цитокинов в механизмах эпилептогенеза и перспективной разработки цитокинсодержащей экспериментальной терапии патологических состояний ЦНС.
1. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ НЕЙРОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ ЦИТОКИНОВ
Очень сложными и запутанными для исследования являются механизмы нейротропных эффектов цитокинов и ФР, особенно учитывая многоплановость и разнонаправленность их эффектов. Цитокины оказывают прямые воздействия на нейроны (как правило, в условиях in vitro) и непрямые - на глию, церебральные сосуды. Более того, цитокины косвенным образом опосредуют изменения некоторых регионарных/локальных параметров гомеостаза - локальный кровоток и
температура. Ниже будут рассмотрены основные из нейротопных эффектов некоторых цитокинов и ФР.
1.1. Нейротоксические влияния на нейроны
Цитокины оказывают прямые влияние на такие функции нейронов, как высвобождение ней-ромедиаторов и активность ионных каналов мембраны нейронов, что в итоге может привести к гибели нейронов. Подобные предположения высказаны с учетом результатов исследований в условиях in vitro, однако эти данные часто противоречат другим, полученным в условиях in vivo. В исследованиях на культурах клеток или нейронов, как правило, присутствуют иммунные клетки, но отсутствуют глия или синапсы, что важно для реализации эффектов цитокинов. Используемые в экспериментах срезы мозга часто повреждаются при приготовлении, вследствие чего в больших количествах высвобождаются нейро-токсины, медиаторы и воспалительные субстанции, что видоизменяет результаты таких исследований.
В условиях in vivo ИЛ-1 и ФНО-а оказывают острое повреждающее действие на нейроны. При этом следует отметить, что ФНО-а в условиях in vitro усиливает образование в нейронах гиппо-кампа белков, связанных с B-клеточной лейкемией (белки семейства Bcl-2) и лимфомой: Bcl-2 и Bcl-X2, которые регулируют процессы апоптоза. Этот процесс под влиянием ФНО-а происходит посредством активации ядерного фактора kB (NFkB) и в целом оказывает защитное, антигипо-ксическое влияние [124].
Показано, что ИЛ-1 в основном предотвращает гибель нейронов путем торможения избыточного поступления ионов Ca2+ в нейроны [98], торможения высвобождения глутамата [86], ингиби-рования долговременной потенциации [61] и усиления активности ГАМК [142]. Однако другие эффекты данного цитокина - активация цикло-оксигеназы-2 (ЦОГ-2) и индуцибельной формы NO-синтазы - могут способствовать развитию процессов нейродегенерации [116]. Под влиянием ИЛ-1 усиливается высвобождение КРФ, который по не установленным механизмам опосредует процессы ишемического и травматического повреждения мозга [106].
Доказательств нейротоксических эффектов ИЛ-1 и ФНО-а накопилось достаточно, однако все имеющиеся данные во многом противоречивы. Сам по себе ИЛ-1 не оказывает токсического влияния на нейроны в физиологических условиях, однако даже его незначительные количества при патологии усиливают травматическое, токсическое и ишемическое повреждения головного мозга [107]. Аналогичные данные, свидетельствую-
щие о патогенных эффектах только лишь в условиях патологии, были получены и для ФНО-а. В обоих случаях введение растворимых рецепторов к данным цитокинам значительно облегчает индуцированные процессы повреждения головного мозга животных [7]. Более того, ФНО-а оказывает нейропротекторный эффект через подтип р55-рецепторов [16, 43].
Большое количество проведенных исследований позволили с большей точностью выяснить биохимические механизмы и медиаторы эффектов цитокинов, результатом которых являются выживание и гибель нейронов. Так, при повреждении мозга отмечается быстрое высвобождение ФНО-а, вследствие чего инициируется каскад определенных биохимических реакций с развитием апоптоза нейронов и неврологическими нарушениями. ФНО-а обусловливает апоптоз нейронов при взаимодействии с р55 подтипом своих рецепторов. При этом активируется ряд внеклеточных компонентов, таких как связанный с ФНО-а рецептором домен смерти и аналогичные ему белки (кас-паза-8 и связанный с ФНО-а рецептором фактор), обуславливающие гибель клеток [60, 88]. В дальнейшем был предложен иной механизм ФНО-а-индуцированной нейродегенерации, согласно которому существует другой механизм регуляции баланса про- и противовоспалительных цитокинов в мозге [131]. Изучая экспрессию "пептида выживания" - инсулиноподобного фактора роста - в условиях различного рода патологий ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, вызванная СПИДом деменция, инсульт и др., авторы пришли к выводу о функционировании нового механизма взаимодействия между про- и противовоспалительными цитоки-нами. При этом механизм взаимодействия переходит на рецепторный уровень: авторы рассматривают возможность внутриклеточного взаимодействия цитокиновых рецепторов, вследствие чего отмечается их активация или инактивация. Подобный механизм межрецепторного взаимодействия авторы назвали "приглушенными сигналами выживания" (ПСВ) [131]. Функционирование подобного механизма возможно во всем организме во множестве других рецепторов, расположенных на тех же самых клетках [71, 130].
По всей видимости, ПСВ механизм реализации эффектов, способствующих развитию нейродегенерации, характерен для всех провоспалительных цитокинов. Причем, учитывая отсутствие нейротоксических эффектов ФНО-а и ИЛ-1 в физиологических условиях, вероятно, что развитие альтерирующих эффектов провоспалительных цитокинов при патологии опосредовано другими факторами, такими как фосфолипаза А2, ЦОГ, оксид азота (N0), активные радикалы и др., выработка которых активируется под влиянием провоспалительных цитокинов [107]. Учитывая от-
сутствие нейротоксичности провоспалительных цитокинов в условиях per se, возможно предположить, что они нарушают процессы выживания нейронов не только при помощи механизмов меж-рецепторного, но и межклеточного взаимодействия.
Трансформирующий фактор роста-бета (ТФРР) непосредственно снижает концентрацию внутриклеточного Ca2+ и NMDA-вызванную ней-ротоксичность [100], а также усиливает активность ЦОГ-2 в нейронах [73].
Показано, что цитокины опосредуют апоптоз в клетках иммунной системы, однако индукция апоптоза в нейронах под влиянием цитокинов имеет множество противоречивых и взаимопро-тиворечащих результатов. Очень многое здесь определяют условия проведения эксперимента и критерии апоптотической гибели нейронов. Ситуация осложняется скудными морфологическими критериями апоптотической гибели нейронов в ЦНС.
В зависимо
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.