ОНТОГЕНЕЗ, 2014, том 45, № 4, с. 240-249
= ОБЗОРЫ
УДК 591
НЕЙРУЛЯЦИЯ ПРОДОЛЖАЕТСЯ: КОМАНДУЕТ ПАРАДОМ ... АПИКАЛЬНАЯ КОНСТРИКЦИЯ © 2014 г. В. Корж12
Институт молекулярной и клеточной биологии, Агентство по вопросам науки, технологии и исследований, Сингапур 2Факультет биологических наук, Национальный Университет Сингапура e-mail: vlad@imcb.a-star.edu.sg Поступила в редакцию 27.11.13 г.
Окончательный вариант получен 13.02.14 г.
Традиционно нейруляция определяется как процесс закрытия нервной трубки. Новые данные показали, что с закрытием нервной трубки основные движущие силы нейруляции продолжают действовать, по крайней мере, до тех пор пока не сформируется центральный канал нервной трубки. В этой связи в данной работе предложено выделить два периода нейруляции. Согласно этим преставлениям ранняя нейруляция соответствует периоду закрытия нервной трубки, а поздняя нейруляция — периоду формирования центрального канала. Обсуждаются примеры дефектов нервной трубки, затрагивающие позднюю нейруляцию.
Ключевые слова: ранняя и поздняя нейруляция, центральный канал, покровная пластинка, Ф-ак-тин, Zic6, Rock, Danio rerio.
DOI: 10.7868/S0475145014040065
Нейруляция — процесс формирования нервной трубки
Врожденные дефекты являются основной причиной детской смертности в возрасте до года (Petrini et al., 2002). Существенный вклад в эту грустную статистику вносят дефекты нервной трубки (ДНТ). Как правило, ДНТ возникают вследствие аномальной нейруляции и относятся к наиболее частым врожденным дефектам (1—2 на 1000 новорожденных). Эти цифры варьируют в разных странах (Copp et al., 2003; Wallingford et al., 2013). Как правило, статистика учитывает только наиболее ярко выраженные ДНТ и в том числе анэнцефалию, эненцефалию, краниорашишки-тис (craniorachischisis) и раздвоение позвоночника (spina bifida). Что же касает скрытых дефектов как правило выражающихся в расширении полости центрального канала спинного мозга, то оказалось, что они также влияют на качество жизни пациентов. До внедрения диагностики нервной трубки с помощью метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) многие из этих случаев оставались незамеченными. Поскольку эти дефекты выражены относительно слабо, в своем большинстве они, вероятно, представляют варианты известных ДНТ. Возможно, часть этих нарушений возникают вследствие нарушения событий, кото-
рые имеют место после закрытия (или кавитации) нервной трубки.
Как изменялось определение нейруляции...
Нарушения нейруляции интересовали исследователей во все времена. Так закрытие нервной трубки было детально описано Колликером в 1861 г. и Гиссом в 1874 г. (Kolliker, 1861; His, 1974; Obladen, 2011). Согласно Карфункелю (Karfunkel, 1974), С.О. Джэкобсон в 1962 г. определил нейру-ляцию как серию событий, которая приводит к закрытию нервной пластинки и формированию нервной трубки, а затем слиянию латеральной эктодермы по дорсальной средней линии. Вслед за ним Карфункель (1974) предложил вероятно наиболее краткое и вместе с тем наиболее широкое определение нейруляции, как "процесс формирования нервной трубки". При обсуждении нейруляции у цыплят Колас и Шоэнвольф (Colas and Schoenwolf, 2001) предложили рассматривать нейруляцию как процесс развития, который приводит к сворачиванию плоского слоя эпителиальных клеток в вытянутую трубку. Эти же авторы четко определили четыре стадии первичной ней-руляции на тканевом уровне: формирование нервной пластинки, приобретение ею определенной формы, изгибание нервной пластинки и закрытие нервной бороздки. И, тем не менее, не-
смотря на длительную историю исследования процесса нейруляции, фундаментальные механизмы, действующие в процессе закрытия нервной трубки, а равно и дефекты этого процесса, исследованы недостаточно.
Типы нейруляции
Итак, по современным представлениям ней-руляция у всех видов животных начинается с нервной пластинки и заканчивается нервной трубкой. Что же касается событий между этими двумя состояниями, то у разных видов морфология этого процесса существенно различается и может быть разделена на первичную и вторичную нейруляцию. Первичная нейруляция, описанная при формировании передней части нервной трубки у птиц и млекопитающих характеризуется формированием, поднятием и слиянием нервных валиков (Copp et al., 2003; Colas and Schoenwolf, 2001). В отличие от этого, вторичная нейруляция начинается с миграции клеток нервной пластинки к средней линии, что приводит к ее утолщению и формированию нервного киля с последующей трансформацией его в нервный стержень, который в дальнейшем претерпевает кавитацию и превращается в нервную трубку. Вторичная ней-руляция наблюдается при формировании задней части нервной трубки млекопитающих, где после закрытия заднего нейропора (Е9.5—10.0) первичная нервная трубка вытягивается в каудальном направлении и нейроцель (примитивная полость нервной трубки) формируется за счет кавитации посредством удлинения предсуществующей полости первичной нервной трубки (Naidich et al., 1984; Nievelstein et al., 1993; Schoenwolf, 1984). Такой же тип нейруляции описан у костистых рыб, таких как медака и данио (Strahle and Blader, 1994).
И потому не следует удивляться тому обстоятельству, что в переходной зоне между передней и задней частями нервной трубки у млекопитающих нейруляция проходит по типу промежуточному между первичной и вторичной нейруляци-ей, который напоминает нейруляцию у амфибий и хрящевых рыб (Detlaff et al., 1993; Wallingford et al., 2013; Васецкий С.Г., личное сообщение). Например, у аксолотля нервная пластинка сперва утолщается, как у костистых рыб, но не полностью так что нервный киль не формируется, а утолщенная нервная пластинка сворачивается в нервную трубку. Это приводит к тому, что нейро-цель возникает в более дорсальном (по сравнению с птицами) положении.
Было бы полезно провести более детальный анализ нейруляции как в промежуточной зоне у млекопитающих, так и у видов с промежуточным типом нейруляции и сравнить его детали на молекулярном уровне с тем, что известно в отношении первичной и вторичной нейруляции. Ведь неко-
торые авторы полагают, что первичная и вторичная нейруляции отличаются довольно существенно. Эти соображения находят косвенное подтверждение в результатах анализа формирования осевых структур у данио, где было показано, что дорсальная мезодерма дает начало нотохорду и сомитам туловища, а вентральная мезодерма — сомитам хвоста (Agathon et al., 2003). С учетом индуктивных взаимодействий между нервной пластинкой и латеральной мезодермой можно ожидать, что дорсальная и вентральная мезодерма отличаются своим молекулярным содержимым и генерируют несколько отличный набор индукторов, эффект которых на события нейруляции вдоль передне-задней оси отличается. И все же даже, несмотря на то, что формирование передней и задней нервной трубки различается как морфологически так и в какой-то степени на молекулярном уровне, процесс нейруляции в целом осуществляется согласно общим правилам морфогенеза, которые в свою очередь зависят от общих биофизических детерминантов определяющих форму клеток и органов (Beloussov and Lakirev, 1991; Colas and Schoenwolf, 2001). В частности, недавний прогресс в понимании нейруляции продемонстрировал эволюционный консерватизм молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе обоих типов нейруляции (см. обзор, Solnica-Krezel, 2006; Wada and Okamoto, 2009).
Необходимо отметить, что у млекопитающих переход от первичной к вторичной нейруляции происходит по мере того, как постепенно уменьшается масса нервной ткани. Кстати, разница в размерах нервных валиков и их постепенное уменьшение в передне-заднем направлении не осталась незамеченной. Полагают, что именно это обстоятельство лежит в основе различий в топологии нейруляции на разных уровнях вдоль передне-задней оси тела у одного и того же животного (Colas and Schoenwolf, 2001). И потому возможно не случайно то обстоятельство, что вторичная нейруляция у млекопитающих имеет место в задней части тела, где масса нервной ткани значительно меньше, чем в передней. Подобные аргументы можно привлечь к анализу нейру-ляции у рыб, где у видов с большими яйцеклетками нейруляция более напоминает этот процесс у амфибий, а уменьшение размеров яйцеклетки коррелирует с переходом ко вторичной нейруля-ции, как у данио (Dettlaff et al., 1993; Strahle and Blader, 1994; Papan and Campos-Ortega, 1999; Korzhet al., 1993; Korzh, 1994; Kimmel et al., 1995).
Существенно также и то, как происходит закрытие нервной трубки у разных видов животных (Copp et al., 2003). У млекопитающих нервные валики замыкаются прежде всего на уровне продолговатого мозга и далее этот процесс распространяется каудально и рострально (закрытие 1). Место закрытия 2, которое у мышей находится на
границе переднего и среднего мозга, у различных линий мышей варьирует, а у человека закрытие 2 вообще отсутствует. Еще один участок смыкания нервных валиков у мышей и человека находится на уровне переднего мозга, откуда этот процесс распространяется в каудальном направлении (закрытие 3). По понятным причинам описание событий нейруляции у человека остается неполным и противоречивым. Следствием этого является весьма осторожный подход к интерпретации патологии нейруляции человека на основании данных полученных на других видах и прежде всего на мышах (см. обзор O'Rahilly and Muller, 2002; Padmanabhan, 2006). И это несмотря на то, что исследования нейруляции на мышах основаны на анализе мутантов, который внес существенный вклад в понимание молекулярных механизмов нейруляции. Вместе с тем прежде чем переносить эти представления на нейруляцию у человека было бы желательно, чтобы результаты, полученные на мышах, были подтверждены данными экспериментального анализа нейруляции у других видов животных. В частности существенный вклад в современные представления о молекулярных механизмах этого процесса был внесен исследованиями нейруляции у рыб и амфибий (Wallingford, 2006, 2013; Lowery and Sive, 2004). А поскольку у человека проявление мутаций может иметь видо-специфический характер, ограничение исследований н
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.