БИОХИМИЯ, 2012, том 77, вып. 2, с. 160 - 168
УДК 577.25
NMDA-РЕЦЕПТОРЫ В КЛЕТКАХ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ
Обзор
© 2012 г. А.А. Болдырев1, 2*, Е.А. Брюшкова1, Е.А. Владыченская1
1 Биологический факультет Международного биотехнологического центра МГУ им. М.В. Ломоносова; факс: 7(495)939-1398, электронная почта: aaboldyrev@mail.ru
2 Научный центр неврологии РАМН, 123367Москва, Волоколамское шоссе, 80; факс: 7(495)490-2409
Поступила в редакцию 09.07.11 После доработки 17.08.11
Представлены литературные данные, свидетельствующие о присутствии глутаматных рецепторов, активируемых Ы-метил-В-аспартатом (ММБА), в клетках иммунной системы — тимоцитах, лимфоцитах и нейтро-филах. Охарактеризована роль ММВА-рецепторов в функционировании этих клеток. Описано взаимодействие рецепторов с некоторыми лигандами, циркулирующими в кровяном русле и их роль в модуляции иммунных функций. Показано, что гомоцистеин является модулятором активности ММБА-рецепторов и его токсическое действие в значительной степени объясняется гиперактивацией глутаматных рецепторов ММБА-класса.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ММВА-рецепторы, лимфоциты, нейтрофилы, тимоциты.
Ионотропные глутаматные рецепторы, активируемые Ы-метил-Б-аспартатом (ММБА-рецепторы), играющие специфическую роль в функционировании нейронов, привлекают к себе в последнее время особое внимание. Они широко распространены в нервной системе как позвоночных, так и беспозвоночных животных. Рецепторный белок представляет собой тетра-мер, состоящий из двух гетеродимеров, в составе которых обязательно присутствует МШ-субъ-единица и одна из разновидностей МЯ2-субъ-единицы (МЯ2А, МЯ2Б, МЯ2С или МЯ2Б). Каждая субъединица состоит из одного Ы-концевого домена, трех трансмембранных фрагментов, одной внутренней петли, формирующей пору канала, и внутриклеточного С-концевого домена. На внеклеточном Ы-концевом домене находятся участки связывания лигандов, в то время как на С-концевом домене имеются участки связывания с регуляторными белками. МЯ2-субъеди-ницы из нейронов беспозвоночных животных имеют существенно меньший С-концевой домен, который не содержит участков связывания с регуляторными белками [1].
* Адресат для корреспонденции.
Участок связывания глутамата находится на МЯ2-субъединице рецептора, а ММ-субъедини-ца содержит участок связывания глицина, являющегося коагонистом глутамата. Недавно показано наличие еще одной изоформы ММБА-ре-цептора, содержащего (вместо МЯ2) МЯЗ-субъ-единицу, у которой, как и у ММ, имеется центр связывания глицина. Такая изоформа ММБА-рецептора достаточно широко представлена в нервной системе, она характеризуется меньшей проницаемостью для ионов кальция и выполняет не вполне установленную функцию [2].
Субъединицы ММБА-рецепторов кодируются семью генами: Ш1, Ш2А-Ш2Л, Ш3А-ЫЯ3В, при этом продукт экспрессии гена ЫЯ1 может подвергаться альтернативному сплайсингу с образованием восьми различных изоформ [3]. Различные изоформы МЯ2-субъединиц экспрес-сируются в разных типах клеток. МЯ2-субъеди-ница определяет электрофизиологические свойства формирующегося рецептора. Предполагается, что формирование функционального тет-рамера происходит при взаимодействии двух предобразованных димеров, причем вопрос о том, какие димеры образуются изначально (го-мо- или гетеродимеры), остается неясным [4].
ММВА-рецепторы играют важную роль в процессе развития ЦНС, генерации дыхательного ритма и локомоции, а также в процессах обучения и нейрональной пластичности. Это их свойство тесно связано со способностью активировать внутриклеточные сигнальные механизмы, вовлекающие в сферу своей компетенции семейство МАР киназ [5]. Последние регулируют клеточный ответ на разнообразные внеклеточные стимулы (осмотический стресс, действие цитокинов, митогенов, тепловой шок) и регулируют процессы клеточного деления, дифференциации и апоптоза.
Недавно получены данные о том, что конечный итог активации сигнального каскада, включающего компоненты МАР киназ, зависит от силы и продолжительности активирующего сигнала. Обычно в ответ на активацию ММБА-ре-цепторов эти киназы транзиторно фосфорили-руются (и активируются на короткий период). Такая активация важна для выживания нейронов и реализации механизмов долговременной потенциации; в то же время длительная активация киназного каскада имеет проапоптотичес-кий эффект [6]. В этих условиях происходит нарушение процессов узнавания киназой специфических субстратов, что приводит к фосфори-лированию нехарактерных для сигнального каскада белков и сопряжено с нарушением их функций [7].
При действии разных лигандов на ММБА-рецепторы могут наблюдаться различные временные профили активации МАР киназного каскада. Так, глутамат и ММБА вызывают кратковременную активацию киназного каскада, в то время как гомоцистеин приводит к долговременной активации, приводящей к нарушению нормальных путей передачи сигнала и индукции клеточной смерти [8, 9]. Характерно, что индуцируемая многими патологическими состояниями ЦНС гиперактивация ММБА-рецеп-торов нейрональных клеток, приводящая к феномену экзайтотоксичности [10], связана именно с нарушениями нормальной передачи сигнала от внешней мембраны клеток к киназному каскаду. Субъединицы ММБА-рецептора формируют в нейрональной мембране ионный канал, проницаемый для ионов натрия и калия, а также для кальция, что и определяет особую роль этих рецепторов в функции нейронов. Вход кальция в цитоплазму, осуществляющийся при активации этих рецепторов, вызывает активацию различных белков, ассоциированных с ММБА-рецепторами в примембранной области. К этим белкам относятся Са2+-кальмодулин зависимые протеинкиназы, ответственные за формирование долговременной потенциации —
процесса, который лежит в основе формирования долговременной памяти нейронов [11].
Так как участки связывания глицина и глута-мата сходны структурно, предполагается, что как глицин, так и глутамат вносят существенный вклад в активацию рецептора [3]. Интересен тот факт, что структурный аналог глутамата — гомоцистеин, являющийся природным метаболитом метионина, способен модулировать эффекты как глицина, так и глутамата, реализующиеся через ММБА-рецептор. При низких концентрациях глицина (соответствующих норме — до 10 мкМ), гомоцистеин ведет себя, как частичный антагонист глицинового участка и ограничивает активность рецептора, т.е. проявляет нейропротекторные свойства, но при больших его концентрациях (более 100 мкМ) он проявляет токсическое действие. При повышении уровня глицина, которое наблюдается, например, после перенесенного инсульта или различных травмах, даже малые концентрации гомоцисте-ина (10—15 мкМ) способны оказывать токсическое действие через активацию ММБА-рецепто-ров [12].
Кроме агонистов глутамата и глицина известен целый ряд модуляторов ММБА-рецепторов, в их числе ионы цинка, полиамины и магний. Последний располагается непосредственно в канальной структуре рецептора и препятствует ионным потокам через канал. Поэтому активация ММБА-рецепторов глутаматом оказывается возможной только при деполяризации нейро-нальной мембраны, вызываемой активацией других (каинатных или АМРА-зависимых) ио-нотропных глутаматных рецепторов.
В последние годы появилось много публикаций, в которых описывается экспрессия ММБА-рецепторов в не-нейрональных тканях организма человека и животных [13]. Они были обнаружены в почках, печени, легких, селезенке, яичках и яичниках, хотя их роль в этих тканях еще остается невыясненной [14, 15]. Функционально активные ММБА-рецепторы присутствуют и в остеокластах, где они осуществляют регуляцию ремоделирования костной ткани и остеоге-неза [16]. В клетках поджелудочной железы активация ММБА-рецепторов вызывает увеличение концентрации кальция в цитоплазме и деполяризацию цитоплазматической мембраны
[17]. В легких крыс активация ММБА-рецепто-ров приводит к отеку, который можно предотвратить с помощью блокаторов этих рецепторов
[18]. Активация ММБА-рецепторов в тромбоцитах ингибирует синтез тромбоксана В2 и подавляет их агрегацию уже при концентрациях 0,01 мкМ; этот эффект сопровождается повышением концентрации ионизированного каль-
ция в цитоплазме, а также повышением уровня цАМФ [19, 20]. Предшественники тромбоцитов, мегакариоциты, также имеют на своей поверхности NMDA-рецепторы, которые участвуют в пролиферации этих клеток в костном мозге и остаются на мембране тромбоцитов после их выхода в периферическую кровь [21].
Недавно были найдены NMDA-рецепторы в эритроцитах и показано, что их функция связана с регуляцией входа кальция в цитоплазму этих клеток [22]. Гиперактивация этих рецепторов грозит повышенной вероятностью тромбоза, причем природными агонистами этих рецепторов являются гомоцистеин и гомоцистеино-вая кислота [22, 23].
Особую важность, по-видимому, имеет экспрессия NMDA-рецепторов в клетках иммунной системы — тимоцитах, лимфоцитах и нейт-рофилах. Описанные для некоторых пограничных и патологических состояний млекопитающих (в том числе, человека) накопление и постоянная циркуляция в крови агонистов глута-матных рецепторов приводят к гиперактивации этих рецепторов и вносят вклад в нарушения функций иммунной системы.
Тимоциты. Тимус является местом созревания Т-лимфоцитов из клеток-предшественниц, в ходе которого формируется огромное разнообразие зрелых Т-лимфоцитов, способных распознать различные антигены. В тимусе происходят параллельно несколько процессов: пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов, а также отбор функционально компетентных клеток, которому сопутствует гибель значительной части функционально дефектных клеток. Ранние предшественники Т-лимфоцитов из костного мозга поступают в корковый слой тимуса, а затем мигрируют в мозговой слой, контактируя там с эпителиальными клетками тимуса, макрофагами и дендритными клетками. В процессе продвижения в мозговой слой тимоциты созревают (дифференцируются), поэтапно приобретая характерные для зрелых Т-лимфоцитов поверхностные рецепторы и антигены. От стро-мальных клеток тимуса созревающие Т-лимфо-циты получают сигналы, управляющие их пролиферацией, изменением поверхностного фенотипа, реаранжировкой г
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.