Онкология
Базанов К.В., кандидат медицинских наук, доцент Нижегородской государственной медицинской академии
НОВЫЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВНЫХ И МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ
В данной статье исследуется влияние структурных параметров опухолей различных локализаций на скорость их роста. Кроме того проводится анализ эффективности химиотерапевтического лечения при различных сочетаниях структурных параметров опухолей.
Ключевые слова: скорость роста опухоли, эффективность химиотерапии.
NEW METHODS OF AN ASSESSMENT OF EFFICIENCY OF CHEMOTHERAPEUTIC TREATMENT OF RECURRENT AND METASTATIC TUMORS
In this article influence of structural parameters of tumors of various localizations on the speed of their growth is investigated. Besides the analysis of efficiency of chemotherapeutic treatment at various combinations of structural parameters of tumors is carried out.
Keywords: tumor growth rate, efficiency of chemotherapy.
Лечение рецидивных и метастатических злокачественных новообразований - одна из нерешенных проблем современной медицины (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014). При технической невозможности или нецелесообразности удаления вторичной опухоли паллиативная полихимиотерапия была и остается основным методом лечения таких больных (Переводчи-кова Н.И., 2000). Основной проблемой при назначении химиотерапевтического лечения является неопределенность ответа опухоли на предполагаемое лечение. Еще в 60-ые годы прошлого века, когда только появились противоопухолевые цитостатики было отмечено, что разные виды опухолей имеют неодинаковую чувствительность к данному виду лечения. По последней классификации ВОЗ все виды опухолей были разделены на 4 большие группы (Переводчикова Н.И., 2000):
1. В первую группу входят опухоли, излечения которых можно добиться с помощью химиотерапии (лимфогранулематоз, рак анального канала, лимфома Беркитта).
2. Во вторую группу входят ЗНО, регрессии которых можно добиться с помощью химиотерапии. Излечение возможно менее чем у 10% больных (рак яичников, рак мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого)
3. В третью группу входят опухоли ограниченно чувствительные к химиотерапии: регрессия возможна в 25%-50%, излечение, как правило, не возможно (саркомы мягких тканей (СМТ), колоректальный рак (КРР), меланомы, рак молочной железы (РМЖ), плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ).
4. Четвертая группа - опухоли, не чувствительные к химиотерапии (гипернефроид-ный рак, рак щитовидной железы).
Если при лечении распространенных форм 1 и 2 групп ЗНО проведение химиотерапии целесообразно и оправдано, то при ЗНО 4 группы лечение цитостатиками, как правило, не применяется. Наибольшие вопросы у клиницистов возникают при принятии решения о назначении химиотерапии у больных 3 группы с распространенным опухолевым процессом. Следует отметить, что группа эта далеко неоднородна. Так при РМЖ и (в последнее время)
при КРР химиотерапия назначается практически во всех случаях при отсутствии противопоказаний, то при меланомах кожи и СМТ большинство клиницистов склоняется к мнению о нецелесообразности лечения цитостатиками данной патологии.
Известно, что большинство противоопухолевых цитостатиков реализуют свое повреждающее действие во время митотической или синтетической фаз клеточного цикла (Пере-водчикова Н.И., 2000). Опухолевые клетки, находящиеся в состоянии пролиферативного покоя, как правило, ускользают от цитотоксического действия химиопрепаратов. В свою очередь деление раковой клетки определяет рост опухоли. Как известно, в опухолях идут одновременно два процесса: деление клеток в процессе митотического цикла и гибели клеток (фактор клеточных потерь - ФКП) в результате процессов митоза и апоптоза (Abraham J., Allegra C.J., 2001). Соотношение этих двух процессов и определяет скорость роста раковой опухоли (Моисеенко В. М., 2002). Кроме того, необходимо исходить из того что опухоль по своей структуре неоднородна: наиболее пролиферативно активные клетки расположены по ее периферии, в центре опухоли расположены преимущественно некрозы. Сама опухолевая ткань состоит из паренхимы и стромы.
В данной работе мы основной своей целью определили изучение влияния структурных и кинетических параметров опухоли на скорость ее роста, а также определение тех параметров, при которых химиотерапевтическое лечение будет оказывать максимальный эффект.
Для достижения поставленной цели нами были определены следующие задачи:
• Исследование морфологической структуры опухолей выбранных нами 5 локализаций 3 группы.
• Изучение кинетических особенностей роста исследуемых опухолей.
• Сопоставление скоростей роста опухолей двух групп пациентов, которым проводилось и которым не проводилось химиотерапевтическое лечение.
Нами обследовано 130 пациентов с рецидивными и метастатическими опухолями пяти локализаций ЗНО, которые определены по классификации чувствительности к химиотерапии, как умеренно чувствительные, малочувствительные и нечувствительные. Все пациенты были разделены на две группы. Основную группу (43 человека) составили пациенты, которым проводилось химиотерапевтическое лечение в промежутке между удалением первичного и вторичного очагов. 87 пациентам контрольной группы в аналогичной промежуток времени химиотерапии не проводилось. Для каждого из обследованных пациентов обеих групп проводилось морфометрическое исследование удаленного вторичного опухолевого очага (при технической невозможности удаления опухоли из различных ее участков бралась биопсия). Фиксировались такие параметры морфометрии, как соотношение стромы и паренхимы в опухоли, доля клеток в состоянии митоза, доля клеток в состоянии пролиферативного покоя, доля некрозов в опухоли. Информация о количественном соотношении больных в разных группах приведена в таблице 1.
Таблица 1.
Распределение клинических наблюдений по локализациям первичных очагов, типу вторичных поражений и характеру проведенного лечения.
Локальный рецидив Отдаленные и регионарные метастазы Получали химиотерапию Не получали химиотерапию
Саркомы мягких тканей 30 5 5 30
Колоректальный рак 17 19 15 21
Меланомы 8 19 2 17
Рак молочной железы 14 28 21 7
Плоскоклеточный рак головы и шеи 6 6 0 12
Всего 75 55 43 87
Нами совместно с сотрудниками кафедры математики Нижегородского университета имени Н.И. Лобачевского разработана математическая модель опухолевого роста. На базе разработанной модели создана компьютерная программа, позволяющая на основании таких структурных параметров опухоли, определяемых при ее морфометрии, как ее митотическая активность, доля клеток в состоянии интерфазы и пролиферативного покоя, а также объема опухолевого очага и давности его роста рассчитать скорость роста опухоли (ВУО) и ФКП. Данная программа позволяет вычислить указанные параметры для каждого конкретного клинического случая в исследовании. Результаты вычислений представлены в таблице 2. Из таблицы 2 видно, что наибольшей скоростью роста обладают СМТ и меланомы кожи. Это обусловлено по нашему мнению прежде всего низкими клеточными потерями. Наименьшей скоростью роста обладают рак молочной железы и колоректальный рак. Митотическая активность этих опухолей оценивается, как умеренная, а клеточные потери сравнительно высокие.
Таблица 2.
Сопоставление кинетических параметров опухолей различных локализаций.
СМТ КРР Меланомы РМЖ ПРГШ
МАО 3,56%±0,46% 7,32%± 0,93% 9,42%± 1,23% 5,90%±0,62% 5,88%±0,88%
ФКП 90,35%±2,40 % 94,38%±2,63 % 89,99%±4,20 % 96,21%±0,92 % 93,64%±1,88 %
ВУО (сутки) 12,88±2,02 33,04±5,48 18,42±7,38 29,37±6,66 15,71±4,85
Сопоставляя ВУО для пациентов получавших и не получавших химиотерапию, мы можем вывести коэффициент эффективности химиотерапии (КЭХТ) - определить насколько замедляется рост опухоли под влиянием лечения цитостатиками. Определить КЭХТ можно для всех локализаций кроме ПРГШ (не было в нашем исследовании в этой группе больных, которым проводилась химиотерапия). Для СМТ КЭХТ составил 1,021 -лечение цитостатиками практически не влияло на скорость роста этого вида опухолей. Низкой оказалась эффективность химиотерапии в лечении КРР (КЭХТ - 1,18). Лечение меланом кожи цитостатиками, по нашим данным, не целесообразно (КЭХТ - 0,42). Наибольшей чувствительностью к химиотерапии обладает рак молочной железы (КЭХТ- 1,67). Общий КЭХТ в нашем исследовании (соотношение средней скорости роста всех больных получавших химиотерапию к средней скорости роста больных не получавших химиотерапию) составил 1,57. Под влиянием цитостатиков скорость роста вторичных опухолей замедляется приблизительно в 1,5 раза. Наши расчеты косвенным образом подтверждаются при сравнении показателей выживаемости больных основной и контрольной группы. Медиана выживаемости больных основной группы 16 месяца, контрольной группы - 9 месяцев (соотношение этих показателей 1,55:1).
Рецидивные опухоли (ВУО 18,45±2,51 суток), по нашим данным, обладают более быстрым ростом по сравнению с метастатическими (ВУО 29,59±4,85 суток) и более агрессивным течением. Так медиана выживаемости больных с рецидивами составила 8 месяцев, а с метастазами 13,5 месяцев. Тем не менее, эффективность химиотерапевтиче-ского лечения метастатических очагов выше (КЭХТ 1,60), чем рецидивных (КЭХТ 1,42). Мы попытались определить при каких структурных параметрах опухоли проведение химиотерапии наиболее эффективно. Данные этих расчетов преставлены в таблице 3.
Таблица 3
Соотношение ВУО и КЭХТ в зависимости от структуры опухоли.
Митотическая активность Низкая (0-5%) Умеренная (5,1%-10%) Высокая (выше 10%)
Среднее ВУО (сутки) 19,68±2,78 30,96±5,53 15,38±3,73
Средний ФКП 89,86%±1,97% 97,03%±0,61% 96,42%±0,85%
КЭХТ (ВУОХТ/ВУОбезХТ) 1,43 1,65 1,46
Доля клеток в состоянии интерфазы Низкая (0-10%) Умеренная (10,1%-20%) Высокая (выше 20%)
Среднее ВУО (сутки) 19,00±2,70 27,65±6,30 26,76±5,28
КЭХТ (ВУОХТ/ВУОбезХТ) 1,72 1,71 1,29
Доля стромы в опухоли Низкая До 20% Умеренная (20,1%-40%) Высокая (выше 40%)
Среднее ВУО 26,01±4,35 25,77±4,62 15,77±3,71
КЭХТ(ВУОхт/ВУО6сзхт) 0,82 2,07 2,48
По данным, приведенным в таблице 2 можно с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.