ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2015, том 65, № 2, с. 240-247
ФИЗИОЛОГИЯ ПОВЕДЕНИЯ; ^^^^^^^^^^ ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ
УДК: 57.042+577.2
О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ 5-НТ1А И 5-НТ2А
РЕЦЕПТОРОВ МОЗГА
© 2015 г. В. С. Науменко, Д. В. Базовкина, Е. М. Кондаурова
Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск e-mail: naumenko2002@bionet.nsc.ru Поступила в редакцию 21.07.2014 г. Принята в печать 22.12.2014 г.
Было показано, что активация 5-НТ1А рецепторов их агонистом 8-ОИ-ВРЛТ (0.1, 0.5 и 1.0 мг/кг, в/бр.) существенно и дозозависимо снижала число встряхиваний головой, опосредованных 5-НТ2А рецепторами, в то время как блокада 5-НТ1А рецепторов их антагонистом ^ЛУ-100635 (0.5 и 1.0 мг/кг, в/бр.), наоборот, вызывала значительное усиление этого функционального ответа 5-НТ2А рецепторов. В то же время активация 5-НТ2А рецепторов их агонистом ВО1 (0.5 и 1.0 мг/кг, в/бр.) препятствовала развитию гипотермического ответа, опосредованного 5-НТ1А рецепторами, тогда как блокада 5-НТ2А рецепторов кетансерином (1.0 и 2.0 мг/кг, в/бр.) усиливала этот функциональный ответ 5-НТ1А рецепторов. Кроме того, было показано, что кетансерин (1.0 и 2.0 мг/кг, в/бр.; или 20 и 40 нмоль, 1. с. V.) вызывает дозозависимый гипотермический ответ. Эта вызванная кетансерином (40 нмоль, 1. с. V.) гипотермическая реакция была значительно ослаблена предварительным введением антагониста 5-НТ1А рецептора ^ЛУ-100635 (1.0 мг/кг, в/бр.). Это позволяет предположить, что вызванный блокадой 5-НТ2А рецепторов гипотермический ответ частично опосредуется 5-НТ1А рецепторами. Полученные данные указывают на существование двустороннего функционального взаимодействия между 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторами, посредством которого эти рецепторы могут осуществлять взаимную регуляцию функциональной активности.
Ключевые слова: 5-НТ1А рецептор, 5-НТА рецептор, функциональная активность рецепторов, функциональное взаимодействие рецепторов, мыши.
On the Functional Cross-Talk between Brain 5-HT1A and 5-HT2A Receptors
V. S. Naumenko, D. V. Bazovkina, E. M. Kondaurova
Institute of Cytology and Genetics, Siberian Division of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk
e-mail: naumenko2002@bionet.nsc.ru
We have found that activation of 5-HT1A receptor with 8-OH-DPAT (0.1, 0.5 and 1.0 mg/kg, i. p.) considerably and dose-dependently reduced the number of 5-HT2A receptor-mediated head-twitches, whereas 5-HT1A receptor blockade with WAY-100635 (0.5 and 1.0 mg/kg, i. p.), on the contrary, produced significant enhancement of this 5-HT2A receptor functional response. At the same time 5-HT2A receptor activation with DOI (0.5 and 1.0 mg/kg, i. p.) abolished the 5-HT1A receptor-mediated hypothermic reaction, whereas 5-HT2A receptor blockade with ketanserin (1.0 and 2.0 mg/kg, i. p.) increased this 5-HT1a receptor functional response. Moreover, we revealed that 5-HT2A receptor antagonist ketanserin (1.0 and 2.0 mg/kg, i. p.; or 20 and 40 nmol, i. c. v.) produced the considerable dose-dependent hypothermia. This ketanserin-induced (40 nmol, i. c. v.) hypothermic reaction was significantly attenuated by pretreatment with 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635 (1.0 mg/kg, i. p.), indicating that 5-HT2A receptor-related hypothermic response is mediated, at least partially, via activation of 5-HT1A receptors. The obtained data indicate that 5-HT1A and 5-HT2A receptors are able to modulate each other functional activity by means of bilateral functional cross-talk.
Keywords: 5-HT1A receptor, 5-HT2A receptor, receptor functional activity, functional cross-talk, mice. DOI: 10.7868/S0044467715020094
Среди большого числа клонированных и идентифицированных серотониновых (5-НТ) рецепторов наиболее интенсивно изучаемым является 5-НТ1а рецептор. Этот рецептор вовлечен в регуляцию разнообразных физиологических функций и видов поведения и играет ключевую роль в регуляции 5-НТ системы мозга [Popova, Naumenko, 2013]. Имеются данные о существовании функциональных взаимодействий между различными типами 5-НТ рецепторов, оказывающих значительное влияние на функцию серотониновой системы мозга. Было неоднократно показано, что функция 5-НТ1а рецептора может модулироваться другими серотониновыми рецепторами [Naumenko et al., 2010, Raymond, 1991]. В то же время некоторые 5-НТ рецепторы могут частично опосредовать свое действие через 5-НТ1А рецепторы[Kondaurova et al., 2012, Naumenko et al., 2009].
Данные литературы указывают на существование функционального взаимодействия между 5-НТ1а и 5-НТ2А рецепторами. Было показано, что сайт фосфорилирования про-теинкиназой С (ПКС) локализован в третьей цитоплазматической петле 5-НТ1А рецептора [Raymond, 1991]. Поскольку ПКС является вторичным посредником 5-НТ2А рецептора, эти данные позволили предположить, что функция 5-НТ1а рецепторов может находиться под контролем 5-НТ2А рецепторов [Zhang et al., 2001, Zifa, Fillion, 1992]. Действительно, было обнаружено, что активация 5-НТ2А рецепторов значительно снижает функциональный ответ 5-НТ1А рецепторов у крыс [Zhang et al., 2001, Zhang et al., 2004]. В то же время агонист 5-НТ2А рецепторов DOI приводит к развитию поведенческих паттернов, таких как перебирание передними лапами и распластывание, характерных для активации 5-НТ1а рецепторов [Gaggi et al., 1997]. Это указывает на то, что активация 5-НТ2А рецепторов стимулирует 5-НТ1А рецепторы, что согласуется с данными о негативном эффекте хронической активации 5-НТ2А рецепторов на функцию 5-НТ1а рецепторов [Hensler, Tru-ett, 1998, Valdez et al., 2002]. Ранее нами было показано, что у мышей с генетической предрасположенностью к реакции замирания активация 5-НТ2А рецепторов оказывает антикаталептическое действие, которое опосредуется, главным образом, через 5-НТ1А рецепторы [Naumenko et al., 2010]. В то же время было установлено, что активация
5-НТ2А рецепторов приводит к существенному угнетению функциональной активности 5-НТ1а рецепторов, оцененной по выраженности гипотермического ответа на активацию 5-НТ1а рецепторов их агонистом 8-OH-DPAT [Naumenko et al., 2010], что согласуется с данными других исследователей [Raymond, 1991].
Известно, что 5-НТ1А рецепторы вовлечены в механизмы терморегуляции. Несмотря на данные о влиянии 5-НТ2А рецепторов на функцию 5-НТ1а рецепторов, информация о роли 5-НТ2А рецепторов в регуляции температуры тела отрывочна и противоречива. Было показано, что активация 5-НТ2А рецепторов приводит к развитию гипотермического ответа [Mazzola-Pomietto et al., 1995]. В то же время имеются работы, указывающие на отсутствие такого влияния [Takao et al., 1997]. Так же установлено, что блокада 5-НТ2А рецепторов кетансерином может приводить как к гипер- [Won, Lin, 1988], так и к гипотерми-ческим ответам [Abdel-Fattah et al., 1995].
Информации о влиянии 5-НТ1А рецепторов на функцию 5-НТ2А рецепторов крайне мало. Однако показано, что стимуляция 5-НТ1а рецепторов может подавлять функцию 5-НТ2А рецепторов [Chaiseha et al., 2010, Herremans et al., 1999], а непрямая активация 5-НТ2А рецепторов, опосредованная блокадой пресинаптических 5-НТ1А рецепторов, увеличивает число опосредованных 5-НТ2А рецепторами встряхиваний головой [Fox et al., 2010].
Таким образом, данные о функциональном взаимодействии между 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторами мозга скудны и противоречивы. В связи с этим целью нашего исследования было выявление характера функционального взаимодействия между 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторами мозга.
МЕТОДИКА
Животные. Эксперименты были проведены на взрослых (8—9 недельных, весом около 25 г) самцах мышей инбредной линии CBA/Lac, содержащихся в ЦКП вивария ИЦиГ СО РАН. Выбор линии обусловлен высокими функциональными активностями 5-НТ1а и 5-HT2A рецепторов, которые были обнаружены нами ранее [Naumenko et al., 2010]. Мыши содержались в стандартных лабораторных условиях при естественном цик-
ле освещения (12 ч света и 12 ч темноты) со свободным доступом к еде и воде. Все экспериментальные процедуры были проведены в соответствии с руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национального Института Здоровья (NIH публикация № 80-23) от 1996 года.
Препараты. Селективный агонист 5-HT1A рецептора 8-OH-DPAT (8-гидрокси-2-(ди-н-пропиламино)тетралин, Research Biochemi-cals Inc., USA) растворяли в физ. растворе и вводили внутрибрюшинно (в/бр.) в дозах 0.1, 0.5 и 1.0 мг/кг. Селективность 8-OH-DPAT для 5-HT1a рецептора была подтверждена данными, показавшими, что блокада 5-HT7 рецепторов селективным антагонистом SB 269970 не оказывала влияния на гипотермию, вызванную введением 8-OH-DPAT [Naumenko et al., 2011].
Селективный антагонист 5-НТ1А рецептора WAY-100635 (N-[2-[4 -(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил] -N-2-пиридинил цик-логексанкарбоксамид малеат, Sigma Aldrich, USA) растворяли в физ. растворе и вводили в/бр. в дозах 0.5 и 1.0 мг/кг.
В экспериментах с предварительной блокадой или активацией 5-НТ1А рецепторов WAY-100635 или 8-OH-DPAT вводились за 10 мин до DOI или кетансерина. В случае введения кетансерина WAY-100635 использовался в дозе 1.0 мг/кг.
Агонист 5-НТ2А рецепторов DOI ((±)-1-(2,5-диметокса-4-йодофенил)-2-аминопропан гидрохлорид, Sigma, USA) растворяли в физ. растворе и вводили в/бр. в дозах 0.5 и 1.0 мг/кг.
Селективный антагонист 5-НТ2А рецепторов кетансерин (Sigma, USA) растворяли в физ. растворе и вводили в/бр. в дозах 1.0 или 2.0 мг/кг (180 или 360 мкмоль). Во избежание эффектов блокады периферических 5-НТ2А рецепторов кетансерин вводили центрально в левый боковой желудочек мозга (интраце-ребровентрикулярно (i. c. v.)) [AP: —0.5 mm, L: —1.6 mm, DV: 2 mm; Slotnick, Leonard, 1975] в дозах 20 и 40 нмоль. Перед центральным введением препарата животных усыпляли с помощью диэтилового эфира в течение 20—30 с. Животным контрольной группы интрацереб-ровентрикулярно вводили физ. раствор. Вводимый объем растворов был 5 мкл.
В экспериментах с предварительной блокадой 5-НТ2А рецепторов кетансерин вводили за 30 мин до 8-OH-DPAT. В экспериментах
с предварительной блокадой 5-НТ1А рецепторов кетансерин вводили центрально в дозе 40 нмоль через 10 мин после введения
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.