научная статья по теме О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ, ИНДУЦИРУЕМОМ ИНОРОДНЫМИ ТЕЛАМИ Химия

Текст научной статьи на тему «О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ, ИНДУЦИРУЕМОМ ИНОРОДНЫМИ ТЕЛАМИ»

БИОХИМИЯ, 2008, том 73, вып. 7, с. 949 - 963

УДК 576.385.5

О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ, ИНДУЦИРУЕМОМ ИНОРОДНЫМИ ТЕЛАМИ

Обзор © 2008 г. Т.Г. Мойжесс

НИИ канцерогенеза, ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478 Москва, Каширское ш, 24; факс: (495)324-1205, электронная почта: moizhess@crc.umos.ru

Поступила в редакцию 20.12.07

Дан обзор современного состояния исследований по проблемам канцерогенеза, индуцируемого инородными телами. Основное внимание обращено на взаимодействие макрофагов с имплантированным инородным телом и на их возможную роль в процессе образования опухолей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: канцерогенез, инородное тело, воспаление, макрофаги, цитокины, свободные ок-сигенные и нитрогенные радикалы.

Канцерогенез, индуцируемый инородными телами (ИТ-канцерогенез), — развитие сарком у крыс и мышей в непосредственной близости от имплантированного ИТ в виде пластинок из самых разных полимеров или другого материала — считается одним из наиболее загадочных явлений в области экспериментальной онкологии. Это явление было обнаружено в 40-х гг. ХХ в. [1]. В дальнейшем в результате многочисленных исследований [2] был накоплен ряд экспериментально полученных фактов, характеризующих данный вид канцерогенеза. Самым интригующим оказалось наблюдение, свидетельствующее о том, что для индукции опухолей наиболее существенна физическая форма имплантата. В частности, было выяснено, что высокоопухоле-родные полимерные пластинки при перфорации снижают свою канцерогенность, а измельченные до малых фрагментов почти совсем ее утрачивают. Предложено достаточно много гипотез с целью объяснить механизм ИТ-канцерогенеза, однако пока ни одна из них не получила всеобщего признания. Рассмотрим давно из-

Принятые сокращения: ИТ — инородное тело, К — канцерогенный, НК — неканцерогенный, Мф — макрофаги, КАМф — классически активированные макрофаги, ААМф — альтернативно активированные макрофаги, ММР — матриксные металлопротеиназы, TLR — toll-like-рецепторы, LPS — липополисахариды грамотрицательных бактерий, MF — целлюлозные мембранные фильтры фирмы «Millipore», ПВХ — поливинилхлорид, ДМБА — 7,12-диметилбенз(а)антрацен, АТ — антитела, ГМК — гладко-мышечные клетки, ПСТ — подкожная соединительная ткань.

вестные факты и попытаемся сопоставить их с полученными недавно результатами.

Внедрение в ткани организма ИТ ведет к ответной воспалительной реакции. Ее роль представляется важной для понимания механизма ИТ-канцерогенеза. После имплантации стерильного ИТ его поверхность покрывается протеинами плазмы. Затем следует адгезия нейтро-филов, лимфоцитов и моноцитов крови, выделяющих ряд биологически активных продуктов (хематтрактанты, цитокины, факторы роста и др.). (Ранние события, приводящие к выселению клеток из кровеносных сосудов и хемотаксису в направлении ИТ, роль систем свертывания крови и комплемента в реакции воспаления подробно описаны в статье Г.И. Абелева [3].)

Моноциты после адгезии к поверхности имплантата дифференцируются в макрофаги, которые часто сливаются, формируя многоядерные гигантские клетки. Очень быстро макрофаги и гигантские клетки становятся превалирующим типом клеток на поверхности ИТ; эта картина внешне остается стабильной на протяжении многих месяцев. В течение месяца вокруг имплантата формируется соединительно-тканная капсула, которая со временем может претерпевать некоторые структурные изменения, касающиеся толщины, снабжения кровеносными сосудами и соотношения количества клеток и коллагеновых волокон (степень фиброза).

Из-за невозможности устранения инородного тела ИТ-реакция переходит в хроническую форму, основными участниками которой являют-

ся макрофаги и гигантские клетки, прикрепившиеся к поверхности ИТ, а также свободные, населяющие щелевое пространство между поверхностью имплантата и внутренней поверхностью капсулы. Длительное присутствие ИТ в ткани организма в ряде случаев приводит к образованию сарком в непосредственной близости от него.

Цель данного обзора — рассмотрение возможных механизмов ИТ-канцерогенеза с точки зрения современного понимания процессов и факторов трансформации клеток, приводящих к образованию опухолей. В частности, особое внимание уделено роли макрофагов в этих процессах.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК В КОМПЛЕКСЕ ПЛАСТИНКА-КАПСУЛА

Как правило, опухоли, индуцируемые имплантацией ИТ, возникают в пределах комплекса пластинка—капсула. Если удалить пластинку вместе с капсулой даже через 11—12 месяцев после имплантации, опухоли не возникают [4]. Показано также [5], что при удалении пластинки из полистирола с сохранением капсулы до шестимесячного срока опухоли не возникали, а после этого срока — развивались в значительном числе случаев. При использовании целлофана образование опухолей наблюдалось даже при удалении пластинки через 4 месяца. Таким образом, различные материалы индуцируют опухоли с разной скоростью.

Открытым оставался вопрос, важный для понимания механизма ИТ-канцерогенеза: когда и где именно, в капсуле или на пластинке, появляются впервые клетки, дающие начало опухоли?

Показано [6, 7], что клетки-предшественники опухоли (принадлежащие к одному клону [8]), первоначально появляясь в соединительнотканной капсуле и продолжая оставаться в ней и в дальнейшем, позже (через ~1,5 месяца) обнаруживаются в монослое на пластинке. Капсула, лишенная пластинки, несмотря на наличие в ней таких клеток, не вызывает развития опухоли, за исключением тех случаев, когда пластинка удаляется на завершающем этапе латентного периода. При пересадке пластинки с монослоем клеток на ее поверхности сингенному реципиенту возникают опухоли из клеток донора.

Итак, за развитие опухоли отвечает комплекс пластинка—капсула. Возникает вопрос: какая часть этого образования является главным этиологическим фактором для возникновения неопластических клеток? Одни исследователи считали виновником трансформации фиброз капсулы, другие — присутствие пластинки: взаи-

модействие клеток с ее твердой поверхностью или жизнедеятельность прикрепленных к пластинке и окружающих ее макрофагов.

Бранд и соавт. [9] считали прямой контакт клеток с поверхностью имплантата необходимым для завершения преднеопластического созревания. В пользу этого предположения интерпретировался ряд полученных экспериментальных данных [10—13]. Клетки девятимесячной капсулы и монослоя на пластинке раздельно культивировали в течение ряда пассажей, а затем вводили сингенным мышам под кожу в виде суспензии и на пластинке [10]. При введении клеток на пластинке во всех случаях развивались опухоли, в то время как при их введении в виде суспензии опухоли возникали существенно реже. Подобные опыты с линиями культивируемых клеток (3Т3, 10Т1/2) дали сходные результаты [11—13]: опухоли развивались только из клеток, введенных на пластинке. Бун и соавт. [12] проводили прямую аналогию между спонтанной малигнизацией in vitro и канцерогенезом, индуцированным инородным телом, постулируя сходный механизм малигнизации клеток за счет контакта с твердой гладкой поверхностью.

Однако следует отметить, что вышеописанные экспериментальные результаты могут иметь альтернативное объяснение: пластинка выполняет функцию каркаса, поддерживающего существование капсулы и всего комплекса, ответственного за ИТ-канцерогенез, и предоставляет поверхность для заселения ее макрофагами, играющими согласно другой гипотезе ключевую роль в этом процессе.

МАКРОФАГИ.

СПОСОБЫ АКТИВАЦИИ

Согласно современным представлениям активация макрофагов может происходить несколькими способами, которые вкратце сводятся к следующему. На клетках миеломоноцитарного ряда исходно и консервативно присутствуют так называемые toll-like-рецепторы (TLR) для распознавания молекулярных структур, стабильно ассоциированных с определенной группой микроорганизмов и узнаваемых «своим» TLR. (Например, липополисахариды грамотрицательных бактерий (LPS) являются лигандом для TLR-4.) Связывание TLR с соответствующим лигандом — первый шаг в реакции врожденного иммунитета. После связывания с лигандом все TLR диме-ризуются и претерпевают конформационные изменения, нужные для освобождения сайтов взаимодействия с клеточными адапторными молекулами и запуска каскада передачи сигна-

ла. На определенном уровне передачи сигнала происходит транслокация в ядро транскрипционного фактора NF-кВ, который прямо связывается с промоторными участками ряда генов молекул, активирующих и регулирующих развитие воспалительной реакции, включая гены ци-токинов. На определенных этапах этого каскада происходит активация и других транскрипционных факторов, в частности АР-1, также участвующих в инициации генов молекул воспаления [14]. Вслед за активацией провоспалительной реакции происходит активация противовоспалительных сигналов, ведущая к развитию репа-ративных процессов в поврежденной ткани за счет продукции антивоспалительных цитокинов IL-4, IL-13, IL-10.

Показано также, что ряд TLR могут распознавать и эндогенные лиганды, появляющиеся в результате повреждения тканей. Примером могут служить домен А фибронектина, синтезирующийся только в случае тканевого повреждения, или белки теплового шока, которые в норме находятся в цитоплазме клеток и становятся доступными для TLR в случае повреждения или гибели клеток [14].

В развитии приобретенного иммунитета (при взаимодействии патогенных микроорганизмов и клеток, презентирующих антиген) участвуют две популяции Мф: классически активированные (КАМф), продуцирующие ROS, NO, набор про-воспалительных цитокинов, экспрессию которых индуцируют ТЫ-лимфоциты (клетки воспаления) с помощью INF-у c участием LPS или связывания рецептора к TNF (так называемый Th1-ответ); альтернативно активированные (ААМф), экспрессирующие противовоспалительные ци-токины в ответ на действие выделяемых Th2-лимфоцитами (хелперами) IL-4, IL-13, IL-10 (ТЪ2-ответ) и на действие глюкокортикоидов. Некоторые авторы [15, 16] выделяют действие двух последних индукторов в самостоятельные виды активации, характеризующиеся более выраженным супрессивным по отношению к про-воспалительной реакции эффектом (ингибиция выработки провоспал

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Химия»