DOI: 10.12731/wsd-2014-2.1-2 УДК 519.6
о постановке задачи моделирования межклеточного взаимодействия микроорганизмов в условиях quorum sensing
нагорнов Ю.с., потатуркина-нестерова н.и.
Цель: постановка задачи для численного моделирования межклеточного взаимодействия микроорганизмов в условиях Quorumsensing.
метод или методология проведения работы: численное моделирование межклеточного взаимодействия на основе метода клеточных автоматов.
Результаты: Предложена постановка задачи численного моделирования межклеточного взаимодействия микроорганизмов в биопленке или в условиях Quorumsensing на основе биосоциального подхода. Параметрами модели клетки являются вещества биохимических реакций клеток, а также сигнальные или генетические детерминанты, изменяющие патогенное состояние микробов в процессе их взаимодействия. При этом состояние клетки определяется параметрами только соседних клеток и параметрами среды.
Область применения результатов: микробиология, медицина, методы моделирования.
ключевые слова: QuorumSensing; биопленка; микроорганизмы; клеточный автомат; численное моделирование в биологии; параллельные расчеты.
about formulation of the problem of numerical modeling of intercellular interaction of microorganisms in quorum sensing
Nagornov Yu.S., Potaturkina-Nesterova N.I.
Purpose: toformulate the problem of numerical simulation of intercellular interaction of microorganisms in Quorum sensing.
Methodology: numerical simulation of intercellular interaction based on cellar automata.
Results: Proposed formulation of the problem of numerical modeling of intercellular interaction of microorganisms in a biofilm or in Quorum sensing based biosocial approach. The cell model parameters are substance of cells biochemical reactions, as well as signal or genetic determinants changing pathogenic microbes in the condition of their interaction. State of a cell is determined by parameters only neighboring cells and the parameters of the medium.
Practical implications: microbiology, methods of simulation, medicine.
Keywords: Quorum Sensing, biofilm, bacteria, cellular automata, computational modeling in biology, parallel computing.
введение
Не смотря на то, что клеточные автоматы были предложены еще в работах фон Неймана [1], интерес к ним вызван возможностью исследования динамических процессов в сложных системах, состоящих из однородных элементов. Совмещение клеточных автоматов с параллельными вычислениями на ядрах процессоров позволит существенно усложнить алгоритмические функции клеток. В настоящее время параллельные вычисления применяются в различных областях физики, техники и информационных технологий. При этом внимание к живым
системам практически не уделяется, хотя модель клеточного автомата близка к живой клетке организма [2].
Клетка является целостной структурой, способной автономно адаптировать свои обменные процессы к актуальным условиям среды. Кроме этого, любой орган человеческого организма представляет собой популяцию функционально идентичных, но гетерогенных клеток, каждая из которых имеет собственную цель и находится на разных фазах динамики жизненного цикла. Наконец, адаптация к условиям среды начинается и завершается в клетке, а все наблюдаемые эффекты изменения функций органов и организма являются интегральным показателем и следствием функционирования совокупности клеток. Перспективой такого подхода является потенциальная возможность создания численного алгоритма, моделирующего биохимические процессы отдельных органов и всего организма целиком.
В настоящей работе рассматривается вопрос о постановке задачи моделирования наиболее изученных и простых представителей клеточного мира - микроорганизмов или бактерий, которые существуют в виде колоний, имеют очень короткий жизненный цикл и меняют свои свойства только в пленке. Применение теории клеточных автоматов к микроорганизмам возможно по причине того, что микробы являются самостоятельными клетками, которым не требуется присутствие других микроорганизмов, а необходимым условием их существования является только наличие питательной среды и необходимой температуры. Для постановки задачи моделирования межклеточного взаимодействия микробов необходимо рассмотреть последние экспериментальные данные и существующие точки зрения на процессы адаптации микроорганизмов к внешним условиям.
Экспериментальные данные для модели
В современной микробиологии считается общепринятым биосоциальный подход к пониманию жизни микроорганизмов [3]. Исследования
последних лет открыли возможность существования бактерий в форме сложноорганизованных сообществ, что повышает их резистентность ко многим повреждающим факторам, таким как антибиотики и дезинфек-танты, фагоцитоз и др. Самой сложной формой надклеточной организации патогенных бактерий является биопленка - микробное сообщество, при котором бактерии локализованы на какой-либо поверхности внутри сложноорганизованного внеклеточного матрикса, имеющего белковую либо полисахаридную природу [4].
Бактерии способны чувствовать повышение плотности популяции и отвечать на него быстро и скоординированно индукцией определенных наборов генов. Этот тип регуляции получил название Quorumsensing (QS), который основан на действии низкомолекулярных сигнальных молекул различной природы, аутоиндукторов, которые накапливаются в культуре при высоких плотностях популяции бактерий и взаимодействуют с рецепторными регуляторными белками. QS системы являются глобальными факторами экспрессии бактериальных генов, они играют ключевую роль в регуляции многих метаболических процессов клетки, в том числе, в регуляции вирулентности бактерий.
Способность бактерий формировать биопленки является существенным фактором патогенности. Биопленки - физические структуры с уникальными характеристиками, образуемые связанными с поверхностями микробными сообществами. Образование биопленок - это одна из основных стратегий, повышающих выживание бактерий в окружающей среде, в том числе в организме-хозяине. С увеличением плотности колонии увеличивается и концентрация аутоиндукторов. Достигнув определенной концентрации, аутоиндукторы связываются с их рецепторами на поверхности мембран соседних бактерий (достижение кворума), активируют внутрибактериальные сигнальные пути, под действием которых меняется экспрессия определенных генов [5-7].
Вызванные аутоиндукторами изменения транскрипционной активности генов обусловливают усиление вирулентности и формирование
биопленки. Бактерии в биопленках отделены от свободно плавающих планктонных форм внеклеточной полимерной субстанцией и характеризуются более медленным темпом роста, сниженным регулированием определенных генов и высоким уровнем обмена плазмид. Бактерии биопленки более устойчивы к действию антибиотиков, чем их планктонные бактерии, в связи с защитной функцией пленки, пространственно разобщающей бактерии и антибиотики и создающей благоприятную среду в пределах пленки.
По мнению А. Гинцбург[8] очаги биопленок появляются при всех рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях. Когда биопленки достигают определенного размера, от них начинают отрываться части, которые разносятся с кровотоком или по пищеварительному тракту по организму. Происходит образование новых очагов биопленки, что является аналогом метастазирования злокачественных клеток.
Одной из важнейших проблем современной медицины является все большее распространение бактериальных возбудителей, устойчивых к традиционным методам лечения. Тот факт, что QS может быть важным фактором регуляции вирулентности бактерий, обусловил новое направление исследований, связанного с использованием QS-регуляции в качестве потенциальной мишени для борьбы с инфекционными заболеваниями. Предполагается, что подавление функционирования QS систем может фактически превратить патогенные бактерии в непатогенные. В настоящее время этот подход рассматривается как новая перспективная стратегия антимикробной терапии.
В этом направлении моделирование позволит прогнозировать поведение микроорганизмов в различных условиях, поскольку простые модели, основанные на корреляционном анализе не способны описать все многообразие экспериментальных данных. Так в работах [7-9] было показано, что взаимодействие представителей двух видов условно-пато-
генных микроорганизмов (M. Hominisи E. Fаecalis) приводит в результате взаимоадаптации к усилению их патогенного потенциала и способности вызывать патологический процесс. Таким образом, результат взаимодействия микроорганизмов зависит от совокупности параметров биопленки, а не от степени влияния тех или иных факторов. Именно поэтому для прогнозирования сложных процессов, происходящих в биопленке требуется численное моделирование, учитывающее обменные процессы микробного сообщества и сигнальные или генетические детерминанты, изменяющие патогенное состояние микробов.
В условиях QSмикроорганизмы разделяются на две большие группы - доминантные и ассоциантные виды, которые и определяют поведение биопленки. Так в структуру микробного сообщества репро-дуктивноготракта здоровых женщин входят доминантные виды - Lac-tobacillusspp. и Bifidobacteriumspp, а при воспалительных заболеваниях наблюдается увеличение видового разнообразия и частоты встречаемости условно-патогенных (Corynebacteriumspp., Streptococcusspp., грибы рода Candida) и появление патогенных микроорганизмов (S. aureus, S. pyogenes) [10-12]. В условиях дисбиотических изменений микрофлоры изменялись биологические свойства данного возбудителя, усиливались свойства, повышающие его способность вызывать патологический процесс. Выявлено увеличение частоты выявления генетических детерминант патогенности энтерококков, выделенных из микробных сообществ - суЫ (токсигенности, цитолитической активности), cpd (бактериоциногенности) и cps (адгезии и колонизации). При отсутствии дисбиоза достоверного изменения количества участков генов патоген-ности не происходило. Установлено, что совместное культивирование E. fаecalis с вирулентными микроорганизмами вызывало увеличение показателей частоты встречаемости
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.