КРИСТАЛЛОГРАФИЯ, 2014, том 59, № 3, с. 427-437
УДК 548.73;547.7
СТРУКТУРА ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
О СТРОЕНИИ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ ЛЮМИНОЛА
© 2014 г. В. Б. Рыбаков1, В. В. Чернышев1, 2, К. А. Пасешниченко1, В. Д. Шелудяков3, Н. Г. Беляков4, Р. С. Бозиев5, В. Н. Мочалов6, П. А. Стороженко3
1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Химический факультет
E-mail: Rybakov20021@yandex.ru 2 Институт физической химии и электрохимии РАН, Москва 3 ГНЦ РФ "ГНИИХТЭОС", Москва E-mail:vdsh2004@yandex.ru
4 ГНЦ РФ "НИОПИК", Москва E-mail:n-beljakov@rambler.ru
5 ЗАО УК "Световит", Москва
E-mail:7659969@mail.ru 6 ЗАО "Витафарм ", Москва E-mail: vmochalov@mail.ru Поступила в редакцию 22.04.2013 г.
Методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов и порошков установлено строение аптечных лекарственных препаратов Тамерит® (4) и Галавит® (В), обладающих иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами и являющихся натриевыми солями люминола. Показано, что первый из них представляет собой гидратированную соль, а второй — смесь двух полиморфных модификаций (В1 и В2) безводной соли. Соединение А кристаллизуется в моноклинной сингонии: а = 8.3429(4), Ь = 22.0562(11), с = 5.2825(2) А, в = 99.893(3)°, V = 957.59(8) А3, Z = 4, пр. гр. Р2х/с. Соединение В1 кристаллизуется в моноклинной сингонии: а = 14.7157(18), Ь = 3.7029(19), с = 16.0233(15) А, в = 116.682(13)°, V = 780.1(4) А3, Z = 4, пр. гр. Р21/с. Соединение В2 кристаллизуется в ромбической сингонии: а = 27.7765(15), Ь = 3.3980(19), с = 8.1692(19) А, V = 771.0(5) А3, Z = 4, пр. гр. Рпа2х. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии установлено отсутствие фазовых превращений между полиморфами В1 и В2.
БО1: 10.7868/80023476114020192
ВВЕДЕНИЕ
Относительно недавно в продаже появились эффективные иммуномодулирующие, противовоспалительные и антиоксидантные препараты для внутримышечных инъекций Тамерит® (А) (ООО "ДЕКО") и Галавит® (В) (ЗАО Центр современной медицины "Медикор"), имеющие одинаковое, согласно прилагаемому описанию, активное вещество аминодигидрофталазиндион натрия. При визуальном сравнении препаратов замечено, что они отличаются друг от друга: А — бесцветный кристаллический порошок, В — матовый белый порошок с высокой сыпучестью.
Представляло интерес определить их структуру, поскольку поиск указанных соединений в Кембриджской базе структурных данных (версия 5.34, 2013 г.) [1] результата не дал. В то же время патентный поиск дал положительный результат — обнаружено сообщение о соли калия с анионом люминола [2], причем в форме тригидрата. В патенте приведены изображение молекулярной структуры соединения, параметры элементарной ячейки, координаты неводородных атомов, отдельные межатомные расстояния и валентные уг-
лы. Из этой информации следует, что анион координирует атом калия только депротонированным атомом азота N2.
NH2 O
NH2 O
4 з NH
2 1 '
12 NH
O
OH
Интерес к структуре названных препаратов был стимулирован и желанием выяснить, какой вид таутомера органического аниона (люмино-ла), который может существовать в двух формах — кетонной и енольной, реализуется в данном случае.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
На первом этапе провели рентгенодифракци-онный анализ порошков обоих препаратов (в одинаковых экспериментальных условиях), который показал принципиальное различие их ди-фрактограмм (рис. 1).
I, отн. ед.
2000
1000
1j
(а)
10
20
30
40
50
60 29,град
2000
1000
0
10 20 30 40 50 60 29, град
Рис. 1. Сравнительные рентгенограммы препаратов Тамерита® (А) (а) и Галавита® (В) (б).
На втором этапе из образца препарата A отобрали монокристалл размером 0.15 х 0.15 х 0.10 мм, что позволило провести рентгенодифракцион-ный эксперимент на монокристальном дифрак-тометре STOE StadiVari Pilatus-100K (Stoe & Cie, Германия) [3]. Расшифровку и уточнение структуры провели с использованием программного комплекса SHELX97 [4]. Кристаллографические характеристики соединения A и основные параметры уточнения структуры приведены в табл. 1. Для визуализации структур использовались программы ORTEP-3 [8] и DIAMOND [9].
В образце B сколь-нибудь малые монокристаллы отсутствовали, в связи с чем приняли решение об определении кристаллических структур по порошковым данным. В этом заключался третий этап. Образец поместили в кювету с основанием из "безфонового" кремния. Эксперимент провели на порошковом дифрактометре EMPYREAN c полупроводниковым линейным позиционно-
чувствительным детектором X'Celerator (PAN-alytical, Голландия) [10]. При попытке проинди-цировать полученную дифрактограмму выяснилось, что соединение B представляет смесь двух фаз - B1 и B2.
Кристаллические структуры B1 и B2 определили методом порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА) [11-13]. Измерения провели на порошковом дифрактометре EMPYREAN (PAN-alytical) [10] в геометрии Брэгга—Брентано. Использовали рентгеновскую трубку с медным анодом и никелевым фильтром, при расчетах учитывали две длины волны излучения — 1.54059 и 1.54439 А с соотношением интенсивностей 2:1.
Поскольку образцы безводной натриевой соли содержали как минимум две кристаллические фазы, то основная проблема заключалась в идентификации дифракционных пиков, принадлежащих одной кристаллической фазе, и их последующем индицировании. Принципиально важной
0
Таблица 1. Кристаллографические характеристики исследованных соединений, данные эксперимента и основные параметры уточнения структур
Соединение A В1 B2
Химическая формула Na+[C8H6N3Ü2]- • 2H2O Na+[C8H6N3Ü2]- Na+[CSH6N3Ü2]-
М 235.18 199.15 199.15
Т, К 295(2) 298(2) 298(2)
X, Á 1.5418 1.5418 1.5418
Сингония, пр. гр., Z Моноклинная, P21/c, 4 Моноклинная, P21/c, 4 Ромбическая, Pna21, 4
a, b, c, Á 8.3429(4), 22.0562(11), 5.2825(2) 14.7157(18), 3.7029(19), 16.0233(15) 27.7765(15), 3.3980(19), 8.1692(19)
B, град 99.893(3) 116.682(13) 90
V, Á3 957.59(8) 780.1(4) 771.0(5)
P,^ г/см3 1.631 1.696 1.716
ц, мм-1 1.504 1.533 1.551
F(000) 488 408 408
Размер, мм 0.15 x 0.15 x 0.10 Порошок Порошок
Qmirn 0max; шаГ граД 4.01, 70.14; - 2.000, 35.000; 0.0085 2.000, 35.000; 0.0085
Пределы hkl 0 < h < 10, 0 < k < 26, -6 < l < 6
Число независмых рефлексЫ Rint 1719, 0.0215
Число рефлексов/связей/параметров 1719/9/169
GooF (F2) 0.559
Ri/wR2 (I > 2c(I)) 0.0395/0.0665
Ri/wR2 (все рефлексы) 0.1124/0.0814
APmin/APmax, эД3 -0.195/0.196
Мо 25 21
^30 33 (0.009, 51) 25 (0.010, 43)
R* 0.0435 0.0405
R* wp 0.0614 0.0555
R* exp 0.0352 0.0250
x2* 3.054 4.920
* Индикаторы качества индицирования М20 и Fзo определены согласно [5], [6] соответственно. Яр, , Ле!ф и х2 определены согласно [7].
задачей оказалось определение параметров ячейки самой первой неизвестной фазы, которую удалось решить путем сравнения относительных ин-тенсивностей пиков на порошкограммах нескольких образцов Галавита® (В). По итогам сравнения отобрали 30 пиков, принадлежащих с большой вероятностью одной фазе, по которым и определили параметры моноклинной (В1) элементарной ячейки объемом 780 А3 с помощью программ TREOR90 [14], 1ТО [15] и АиТОХ [16, 17]. Для определения параметров ячейки и кристаллической структуры второй фазы, которая
присутствует во всех покупных образцах Галави-та® (В) в заметных количествах (от 15 до 25%), был подготовлен специальный образец высушенного Тамерита® (А) (сушка в течение 3 ч при Т = = 150°С) с содержанием новой фазы около 60%. После определения списка положений первых 50 пиков от специального образца и исключения из него пиков от фазы В1 все оставшиеся пики были проиндицированы в ромбической (В2) ячейке объемом 771 А3.
Кристаллические структуры решались методом симулированного отжига [18]. Для поиска ре-
I, отн. ед. 55000г
х 10
11111 111111111III1111111111!11111Н111111111111111111П1111
Л—4-н» - »^^»'Ми
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
29,град
Рис. 2. Результат двухфазного уточнения методом Ритвельда порошкограммы Галавита® (В). Высокоугловая область (29 > 32°) представлена в увеличенном масштабе. Рассчитанные положения рефлексов обозначены вертикальными отрезками, верхний и нижний ряды вертикальных отрезков соответствуют рефлексам от полиморфов В1 и В2 соответ-
ственно.
0
шения использовали жесткую трехмерную модель молекулы люминола из кристаллической структуры Тамерита® (А), что позволяло варьировать всего девять параметров — три позиционных, три угловых для аниона люминола и три позиционных для катиона натрия. Сначала была определена кристаллическая структура моноклинной фазы В1, для чего использовали двухфазную подгонку методом Паули [19] порошкограммы образца Галавита® (В) с наибольшим содержанием фазы В1. По итогам подгонки получили модули структурных амплитуд 70 малоугловых рефлексов фазы В1, по которым проводился поиск решения. Найденное решение уточняли программой MRIA [20] двухфазным комбинированным методом, когда для фазы В1 использовали метод Ритвельда, а для фазы В2 — метод Паули. Уточненную структуру фазы В1 использовали в последующем комбинированном уточнении порошкограммы высушенного Тамерита® (А), по итогам которого были получены модули структурных амплитуд 70 малоугловых рефлексов фазы В2, которые использовались в поиске структурного мотива второй фазы.
Окончательное двухфазное уточнение проводили с использованием программы MRIA. Про-
фили пиков описывали модифицированной функцией Войта [21], эффекты преимущественной ориентации кристаллитов (текстуры) учитывали в формализме Марча—Долласа [22]. Моноклинную фазу В1 уточняли по порошкограмме образца Галавита® (В) (рис. 2), причем в ромбической фазе. В фазе В2 уточняли только параметры ячейки и профили пиков, а координаты атомов и параметры изотропных тепловых колебаний фиксировали. В свою очередь уточнение ромбической фазы В2 проводили по порошкограмме высушенного образца Тамерита® (А) (рис. 3), а параметры моноклинной фазы В1 уточняли и фиксировали аналогично сказанному выше. В процессе уточнений накладывали строгие ограничения на допустимые отклонения межатомных расстояний в молекуле люминола и на ее планар-ность, так что фактически уточняемыми позиционными пара
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.