БИОФИЗИКА, 2013, том 58, вып. 6, с. 1032-1037
= БИОФИЗИКА КЛЕТКИ =
УДК 577.3
О ВОЗМОЖНОСТИ УВЕЛИЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫЯВЛЕНИЯ И УНИЧТОЖЕНИЯ РАКОВЫХ КЛЕТОК in vivo ПРИ ОДНОВР ЕМЕННОМ И СПОЛЬЗОВАНИИ ДВУХ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ НАНОУСТРОЙСТВ
© 2013 г. В.А. Намиот
Институт ядеpной физики им. Д.В. Cкобельцына Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, 119991, Москва, Ленинские горы Поступила в p едакцию 05.09.13 г.
При использовании наноустройств в онкологии необходимо одновременно сочетать как эффективность их работы, так и безопасность их для организма. Это в какой-то мере противоречивые задачи. Тем не менее, как показано в данной работе, можно предложить подход, снимающий это противоречие. Для выявления и уничтожения раковых клеток in vivo нами предложено использовать не один тип, а одновременно два типа взаимодействующих между собой специализированных наноустройств, вводимых в организм. Одни из них осуществляют только функцию выявления раковых клеток, в то время как другие, неспособные самостоятельно их выявлять, находят клетки, помеченные наноустройствами первого типа, и уничтожают их. Это позволяет, с одной стороны, увеличить надежность процесса выявления раковых клеток, а с другой - сделать процесс их уничтожения относительно безопасным для организма.
Ключевые слова: связывание наноустройств с поверхностью клетки, наноустройства, распознающие раковые клетки, наноустройства, уничтожающие раковые клетки, взаимодействие наноустройств.
Одна из основных проблем, не решив которую нельзя рассчитывать на сколько-нибудь успешное применение нанотехнологии в онкологии, связана с разработкой таких наноустройств, которые могли бы надежно и с высокой эффективностью находить и распознавать раковые клетки в организме. Недавно в работе [1] был предложен новый подход к решению этой проблемы, в основе которого лежит одновременное распознавание сразу нескольких мишеней, расположенных на поверхности раковой клетки. Мишени, о которых идет речь, отличаются тем, что по отдельности они могут присутствовать и на нормальных клетках, но полный их набор имеется только на раковых. Распознавание может осуществляться с помощью антител или их фрагментов, связанных в одно целое с наноустройством, представляющим собой частицу малых размеров. Как показано в работе [1], объединение такого нано-устр ойства и распознающих молекул в единый комплекс приводит к тому, что вероятность связывания его с поверхностью раковых клеток оказывается существенно выше, чем аналогичная вероятность связывания с поверхностью нормальных клеток. Именно: контраст распознавания Р1, представляющий собой отношение
указанных вероятностей, относительно легко может достигать нескольких порядков величины. Если при этом одновременно с распознаванием имеет место и разрушение выявленных раковых клеток, то такого контраста оказывается вполне достаточно для излечения. (Если в1 удовлетворяет условию в1 > (500^1000), то, как показано в [1], вероятность рецидива болезни становится практически несущественной.)
В принципе существует достаточно много возможностей использовать такие наноустрой-ства, связавшиеся с поверхностью раковых клеток, для уничтожения этих клеток [1-7]. Например, подобное наноустройство может со -держать вещества, медленно растворяющиеся в окружающей среде и отравляющие расположенные поблизости клетки. Но вне зависимости от конкретного способа разрушения клеток, всегда возникает вопрос, насколько он безопасен для самого организма? Дело в том, что для надежного выявления всех имеющихся в организме раковых клеток нужно вводить в организм достаточно много распознающих на-ноустройств. По крайней мере, необходимо, чтобы их число с большим запасом превосхо-дило бы предполагаемое число раковых клеток. И в этом случае, даже если они практически
и не cвязываются c ноpмальными клетками, потенциально вcегда cущеcтвует угpоза того, что, пpежде чем иx удаcтcя вывеcти из оpга-низма, они cмогут его повpедить. Возможноcти для этого могут быть cамые pазные, напpимеp, еcли, как упоминалоcь выше, подобные нано-уcтp ойcтва cодеpжат медленно pаcтвоpяющиеcя отpавляющие вещеcтва, то cуммаp но они в cо -стоянии создать в кpови относительно выcокую концентpацию такиx вещеcтв.
Казалось бы, что из этой ситуации нет xоpошего выxода: пpи теx уcловияx, котоpые тpебуютcя для надежного выявления pаковыx клеток, безопасными для оpганизма методы иx уничтожения быть не могут. Но это не так. Можно предложить такой подxод, котоpый в пpинципе позволит cочетать и надежное распознавание, и эффективное уничтожение, и безопаcноcть.
Cчитаетcя cамо cобой pазумеющимcя и не тpебующим какого-либо обcуждения утвеp жде-ние о том, что то же cамое наноуcтpойcтво, котоpое cвязываетcя c p аковыми клетками, од-новpеменно должно и уничтожать иx. Но еcли pазделить эти две функции, т.е. ввести два типа наноуcтpойcтв, одно из котоpыx только распознает раковые клетки, а другое - только их уничтожает, то в принципе можно изменить обсуждаемую ситуацию и избежать проблем, связанных с возможным повреждением организма.
Пусть имеются р аспознающие наноустр ой-ства, которые сами по себе безопасны и ничего повредить не могут. Количество их, как и тр е-буется для надежного выявления раковых клеток, должно быть достаточно велико. В то же время количество «разрушающих» наноуст-ройств, осуществляющих функцию уничтожения раковых клеток, берется существенно меньшим, таким, чтобы по возможности свести к минимуму угрозу какого-либо неспецифического повреждения организма. Эти «разрушающие» наноустройства не в состоянии напрямую выявлять раковые клетки, но они сконструированы таким образом, что связываются с распознающими наноустройствами, присутствующими на поверхностях этих клеток. (Другими словами, «разрушающие» наноустройства оказываются в контакте с раковыми клетками не потому, что непосредственно связываются с ними, а вследствие того, что они взаимодействуют с распознающими наноустройствами, связавшимися с мишенями на поверхностях таких клеток. Тем самым «разрушающие» наноустр ойства оказываются в состоянии достаточно эффективно отличать раковые клетки от нормальных.) Связывание распознающих и «разрушаю-
щих» наноустр ойств можно осуществлять следующим образом. На поверхности распознающих наноустройств должны быть размещены специальные лиганды, распознаваемые молекулярными группами (в частности, антителами), размещенными на «разрушающих». (При этом следует выбирать такие лиганды, чтобы они не вызывали иммунный ответ самого организма, который мог бы нежелательным образом повлиять на ситуацию.) Каждое «разрушающее» наноустройство может одновр еменно связываться с достаточно большим количеством распознающих наноустройств. В то же время энергию связи между лигандом и соответствующей молекулярной группой не следует выбирать слишком высокой. Это дает возможность, с одной стороны, избежать связывания «разрушающего» наноустройства со свободными (т.е. ни к чему не прикрепленными) распознающими наноустройствами, а с другой - иметь очень прочную связь с раковой клеткой, на поверхности которой одновременно присутствует достаточно большое число таких устройств.
Благодаря взаимодействию друг с другом, подобные наноустройства можно рассматривать как своего рода искусственную иммунную систему. Подобно природной иммунной системе [8,9], успешное функционирование которой в первую очередь связано с взаимодействием вхо -дящих в нее элементов, такая искусственная иммунная система, благодаря взаимодействию наноустройств, также может приобрести новые свойства и возможности. Так, эффективный контраст распознавания для «разрушающих» наноустройств, который представляет собой отношение вероятностей связывания подобного устройства с раковыми и нормальными клетками (мы будем обозначать такой контр аст, в отличие от введенного ранее контраста для распознающих наноустр ойств, символом Р^), может очень существенно (на несколько порядков величины) прево сходить Р^ Это и позволяет свести к минимуму количество «разрушающих» наноустройств, требуемых для полного уничтожения р аковых клеток в организме.
Оценим контраст распознавания Для этого рассмотрим раковую клетку, на поверхности которой присутствуют распознающие наноустройства (см. рисунок). Ранее [1] уже были рассмотрены и конструкция, и принцип работы таких устройств, а также то, каким образом они связываются с р аковыми клетками. Но по сравнению с рассмотренными там конструкциями, в распознающих наноустройствах, изобра -женных на рисунке, имеется дополнительный элемент: к каждому такому устройству приши-
1 - Раковая клетка; 2 - мишени на поверхности этой клетки, с которыми связываются молекулярные группы 3 (представляющие собой антитела или их фрагменты), входящие в состав распознающих наносистем; 4 -наночастицы, связанные с молекулярными группами 3, также входящие в состав распознающих наносистем; 5 - лиганды на поверхностях этих наночастиц; 6 - молекулярные группы, связывающиеся с этими лигандами (это, например, могут быть соответствующие антитела); 7 - наночастица, к которой пришиты эти молекулярные группы, являющаяся основой «разрушающего» наноустройства.
вается (linked) особый лиганд (одинаковый для всех устройств), обладающий тем свойством, что он практически не вызывает иммунного ответа самого ор ганизма.
Помимо распознающих наноустройств на рисунке присутствует также специальное «р аз-рушающее» наноустройство. Оно представляет собой наночастицу, соединенную посредством гибких связей с антителами к тому самому лиганду, который присутствует на распознающих наноустр ойствах. П ри этом количество антител на одну такую наночастицу может со -ставлять до нескольких десятков штук. Сама же «разрушающая» наночастица конструируется в соответствии с тем конкретным механизмом повреждения клеток [1—7], который предполагается использовать в данном случае. Например, как уже обсуждалось выше, она может содер жать вещества, медленно растворяющиеся в окружающей среде и отравляющие расположенные поблизости клетки.
На рисунке представлена конкретная ситуация, при которой «разрушающее» наноуст
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.