БИОФИЗИКА, 2013, том 58, вып. 4, с. 645-651
== БИОФИЗИКА КЛЕТКИ= ==
УДК 577.3
ОБ ОБЩИХ ФИЗИЧЕСКИХ АСПЕКТАХ ЗАДАЧИ ЭФФЕКТИВНОГО ПОИСКА И ВЫЯВЛЕНИЯ МАЛИГНИЗИРОВАННЫХ КЛЕТОК in vivo
© 2013 г. В.А. Намиот, Е.А. Коган*
Отдел микроэлектроники Института ядерной физики Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, 119991, Москва, Ленинские горы, 1;
*Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 119881, Москва, Малая Трубецкаяул., 8
Поступила в p едакцию 11.03.13 г.
Предложен принципиально новый способ выявления биообъектов (в частности, малигнизи-рованных клеток), уходящих из-под надзора иммунной системы. Распознавание таких биообъектов должно осуществляться единым комплексом, состоящим из нескольких соединенных друг с другом молекулярных групп (например, антител), для каждой из которых на поверхности биообъекта имеется своя мишень связывания. Выбор мишеней определяется специфическим профилем антигенов, экспрессируемых на таких клетках. П ри этом эффективность р аспозна-вания оказывается во много р аз выше, чем в ситуации, когда данные молекулярные группы не образуют единый комплекс и действуют по отдельности.
Ключевые слова: современные принципы многоцелевой терапии рака, сигнальные молекулы на по-веpxноcтяx клеток, профиль антигенов на опуxолевыл клетках, «сигнатура» опуxолевыл клеток.
Несмотр я на то что новые, о снованные на нанотехнологиях, способы диагностики и лечения опухолей занимают пока еще очень скромное место в онкологии, существует серьезная надежда на то, что в недалеком будущем они могут оказаться там в числе ведущих [1—3]. Возможно, что одна из причин подобного оптимизма со стоит в следующем. Чаще всего какие-либо новые подходы, предлагающиеся для лечения онкологических заболеваний, основываются на активации тех или иных способов подавления опухолевого роста, уже используемых (хотя, по-видимому, и недостаточно) организмом для этой цели. Но весь имеющийся к настоящему времени опыт показывает, что опухоль обладает огромным потенциалом (для которого в большинстве случаев нет даже какого-либо рационального объяснения) блокировать или обходить все усилия организма, направленные на ее уничтожение или хотя бы остановку роста. (И это несмотря на то, что у организма имеется достаточно большое число различных механизмов на самых р азных ур ов-нях, начиная от молекулярного, предназначенных для бор ьбы со злокачественными обр азо-ваниями.) Поэтому до сих пор в числе наиболее успешных (если в данном случае вообще можно говор ить о сколько-нибудь существенном успехе) способов лечения онкологических заболеваний числятся такие традиционные способы, как хирургический, лучевая терапия и химиотерапия. Все эти способы объединяет то, что
они принципиально являются внешними по отношению к организму. Именно сам по себе организм в принципе не может их ни реализовать, ни заблокир овать. Они заведомо могли бы, если их не ограничивать, уничтожить любую опухоль, но в силу своей недостаточной селективности одновременно уничтожив и сам организм. Идеальной была бы ситуация, когда подобное внешнее воздействие, которое опухоль в принципе не может ни выключить, ни заблокировать, обладало бы еще и высокой селективностью и не повреждало нормальные клетки.
Е сли, в принципе, и возможно реализовать такую «идеальную» ситуацию, то, казалось бы, это можно сделать только с помощью каких-то наноразмерных устройств, способных проникать во все области организма, находить там малигнизированные клетки и уничтожать их, или же «наводить» на них клетки иммунной системы самого организма. При этом подобное наноустройство должно быть сконструировано таким образом, чтобы малигнизированная клетка не могла ни проигнорировать его, ни отключить, ни спр ятаться.
Именно эта проблема поиска и распознавания малигнизированных клеток является одной из самых сложных из тех, которые должны быть решены в процессе создания подобных наноустройств. Прежде чем приступить к обсуждению возможных способов ее решения, предварительно следует разобраться с вопросом
о том, какой процент ошибок (т.е. тех случаев, когда нормальная клетка распознается как ма-лигнизированная, или же когда малигнизиро-ванная клетка распознается как нормальная) может быть пр инят допустимым, если мы хотим достичь радикального излечения. (Под радикальным излечением в данном случае мы понимаем ситуацию, пр и которой вероятность рецидива болезни становится практически несущественной: действительно, было бы малопродуктивно разрабатывать столь сложный, высокотехнологичный и, скорее всего, достаточно дорогой подход только ради относительно незначительного улучшения существующей ситуации.)
Разумеется, поскольку понятие нормальных клеток включает в себя клетки многих р азных типов и даже опухолевые клетки могут относиться к р азличным субпопуляциям, если подходить к этому вопросу строго, следовало бы ввести вероятности ошибок для каждого такого типа и субпопуляции. Однако если ограничиваться относительно грубой оценкой вероятно-сти ошибок только по порядку величины, можно р ассмотр еть всего лишь два типа клеток -малигнизированные и нормальные.
П редположим, что наноустройство, о котором идет речь, функционирует следующим образом. Оно входит в контакт с клеткой, затем, если та распознается как малигнизированная, достаточно прочно связывается с ней и разрушает, а если клетка распознается как нормальная, пр ерывает контакт и уходит. Введем функции: ) - полное число малигнизированных клеток в момент времени г, N^1) - полное число нормальных клеток в тот же момент времени. Чтобы как-то оценить эти функции, представим уравнения, описывающие (пусть даже в относительно грубом приближении) динамику малигнизированных и нормальных клеток, в виде:
^) , „ ( ) Рт^) = к ^ --,
dN а(г) = - Р дN д(0 йг т, '
(1)
(2)
шает клетку, с которой связалось. Решения уравнений (1) и (2) имеют вид:
Г (
N т(г) = N т(0)ехр
к - —-кг Т
V ^ /
г К
N д(г) = N д(0)ехр^
Рдг I
(3)
(4)
где N^0) и N^0) - полное число малигнизи-рованных и нормальных клеток в начальный момент времени г = 0. Как следует из (3), необходимым (но явно не достаточным) условием работы рассматриваемой наносистемы является выполнение неравенства:
Рт > к.
(5)
(причем желательно, чтобы в неравенстве (5) был бы не просто знак «больше», но «много больше»). Обычно, к моменту постановки диагноза, N^0) лежит в пределах от (107 ■ 109) (начальные стадии) до (1010 ■ 1012) (финальные стадии). Чтобы лечение было бы по-настоящему радикальным и эффективным, нужно довести Nт(гр, где г^ - время окончания лечения, до величин порядка или даже меньше единицы. П ри этом, чтобы избежать гибели или существенного повреждения остального организма, требуется, чтобы выполнялось условие
N д(гЛ Рт
^ ^ 0,95. Введем величину Р1 = р-, которую
назовем «контрастом» (или, более полно, «контрастом р аспознавания»). Фактически «контраст» и определяет величину допустимой ошибки в распознавании нормальных и малиг-низированных клеток. Воспользовавшись формулами (3) и (4) (при выполнении неравенства (5) со знаком «много больше»), можно получить, что одновременное выполнение этих двух условий возможно лишь тогда, когда контраст, в свою очередь, удовлетворяет условию:
Р
в1 = рт > (500 ■ 1000).
(6)
где Рт - вероятность того, что малигнизиро -ванная клетка окажется связанной с одним из подобных наноустройств; Р д - соответственно, вероятность того, что с каким-либо наноуст-ройством окажется связанной нормальная клетка; кг - вероятность (в единицу времени) того, что малигнизированная клетка размножится; - время, за которое наноустройство разру-
Нетрудно видеть, что никакой способ р аспознавания малигнизированных клеток, основанный на выявлении чисто количественной разницы в каких-либо показателях между ними и нормальными клетками, не сможет обеспечить столь высокого контраста, требующегося для выполнения условия (6). Дело здесь не только в том, что малигнизированные и нормальные
Т
а
Т
а
клетки, будучи клетками одного о рганизма, в достаточной мере схожи между собой, так что количественные различия в показателях практически никогда не бывают столь велики. Пожалуй, большее значение имеет тот факт, что популяция малигнизированных клеток обычно очень неоднородна по составу [4]. При этом разброс тех или иных количественных показателей внутри нее также достаточно велик для того, чтобы какая-то часть этих клеток была распознана как нормальные. В дальнейшем же потомки таких клеток, которые сохранят эту полезную для их выживания особенность, позволяющую им уходить из под удара, размножатся и вызовут рецидив.
Кроме количественных различий, между нормальными и малигнизированными клетками могут, в принципе, существовать и качественные отличия. Примером подобного качественного отличия могла бы служить такая ситуация, когда на поверхности малигнизированных клеток присутствуют какие-либо молекулы (например, некие антигены), которые никогда не встречаются на поверхности нормальных клеток. (Мы будем называть такие антигены специфическими). Прежде чем обсуждать вопрос о том, является ли подобная ситуация хоть сколько-нибудь реалистичной, давайте рассмотрим, можно ли хотя бы в этом, относительно «идеальном» случае, получить такой контраст, который удовлетворяет условию (6). Введем функции: пт(Х) - полное число наноустройств, находящихся на поверхности какой-либо среднестатистической малигнизированной клетки в момент времени X, и пп(Х) - полное число на-ноустройств, находящихся на поверхности какой-либо среднестатистической нормальной клетки в тот же момент времени. Мы можем записать:
йпш(Х )
йг
= РтП - РтПт(ХI
йпп(Х )
йг
= Рпп - Рппп(гI
нормальной клетки. Введем вг(Х) =
пт(г) па(г).
При
установлении р авновесия (т.е. когда число на-ноустройств, прилипающих к поверхности клетки, сравнивается с числом отлипающих от нее) производные в выражениях (7) и (8) обращаются в нуль. В этом случае функция ^(Х) уже не зависит от времени и может быть представлена
Р Р^ П
в виде в, =-—. При этом нетрудно видеть, что
РпРш
должно выполняться равенство Р1 ~ Р2.
Оценим Р
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.