== РАДИАЦИОННАЯ ГЕНЕТИКА =
УДК 611.441:616-006:539.1.047:575.224.22
ОБЪЕДИНЕННЫЙ (POOLED) АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ ГЕННЫХ ПЕРЕСТРОЕК RET/PTC В СПОНТАННЫХ И РАДИОГЕННЫХ ПАПИЛЛЯРНЫХ КАРЦИНОМАХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
© 2015 г. Л. Н. Ушенкова, А. Н. Котеров*, А. П. Бирюков
Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва
Сформирована база публикаций по молекулярной эпидемиологии перестроек RET/PTC в спонтанных и радиогенных папиллярных карциномах щитовидной железы (197 источников на конец 2014 г., охват порядка 100%). На основе этой базы проведен объединенный анализ (pooled-анализ) данных по частоте RET/PTC1, RET/PTC3 и RET/PTC суммарно. Статистические подходы предусматривали простое пулирование, а также расчеты по моделям случайных и фиксированных эффектов. Поскольку почти все страты характеризовались гетерогенностью, адекватными были модели простого пулирования и случайных эффектов, расчеты по которым привели к практически совпадающим результатам. Для частот RET/PTC1, RET/PTC3 и RET/PTC суммарно применительно к сформированным стратам карцином получены следующие значения (пулирование; в %): спонтанные суммарно — 13.2; 8.9; 21.2; спонтанные взрослых — 13.3; 9.9; 21.1; спонтанные детей — 22.4; 17.5; 44.5; радиогенные суммарно — 20.9; 20.3; 40.4; радиотерапия (воздействие в детском возрасте) — 31.1; 11.8; 42.5; дети, пострадавшие после аварии на ЧАЭС — 19.9; 23.6; 46.1; радиационные инциденты (воздействия во взрослом возрасте) — 19.9; 7.7; 18.4. Статистически доказана достоверность отличий показателей для карцином детей по сравнению со взрослыми (как для спонтанных, так и для лучевых новообразований) и для радиогенных опухолей по сравнению со спонтанными. Наибольшее увеличение частоты после облучения обнаружено для RET/PTC1, охарактеризованной ранее in vitro как один из радиогенных типов RET/PTC.
Объединенный (pooled) анализ, мета-анализ, генные перестройки RET/PTC, папиллярная карцинома щитовидной железы, возраст, облучение, молекулярная эпидемиология.
DOI: 10.7868/S0869803115040116
Исследование лучевой атрибутивности рака щитовидной железы (РЩЖ) У людей, подвергавшихся радиационному воздействию, не теряет своей актуальности по ряду причин. Во-первых, для детского и юного возраста щитовидная железа (ЩЖ) является одной из наиболее радиочувствительных тканей применительно к индукции опухолей (РЩЖ — самый ранний тип солидных новообразований, зарегистрированных как после атомной бомбардировки, так и после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС), причем в последнем случае не только у детей, но и у ликвидаторов); во-вторых, уровень выявленных опухолей ЩЖ растет во всем мире, и не только в странах, подвергавшихся воздействиям в результате аварии на ЧАЭС [1—3]. В-третьих, интерес к проблеме весьма повысился после аварии на АЭС "Фукусима-1" [3, 4]. Нельзя сбрасывать со счетов также все возрастающие дозы медицинского облучения [5], которое может затрагивать в том числе ЩЖ [6]. Наконец, если
* Адресат для корреспонденции: 123182 Москва, ул. Живописная, 46, ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России; тел.: 8(499) 190-96-37; e-mail: govorilga@inbox.ru.
исходить из социальной значимости конкретных типов опухолей, то следует учитывать особую "популярность" РЩЖ у населения (и некоторых специалистов) при угрозах выбросов и аварий на АЭС, что приводит, порой, к отравлению аптечными препаратами йода [3, 7].
Все это демонстрирует важность поиска биологических маркеров [3, 8, 9], позволяющих дифференцировать радиогенные опухоли ЩЖ от нерадиогенных. Кандидаты на геномные и хромосомные индикаторы радиогенного РЩЖ были рассмотрены нами ранее [3]; при этом оказалось, что накопленные данные пока не позволяют предложить полностью адекватные и проверенные маркеры подобного рода, хотя определенные успехи, особенно в последние годы, и были достигнуты.
Наиболее обширные исследования генетических маркеров как собственно карцином ЩЖ, так и конкретно их радиогенных форм были связаны с генными (хромосомными) перестройками RET/PTC, которые заключаются в образовании химерных конструкций между различными генами-донорами и тирозинкиназным доменом гена
RET (терминологию и подробности из молекулярной генетики, радиобиологии и молекулярной эпидемиологии названных химерных генов см. в нашем предыдущем обзоре по теме, который может быть назван систематическим [10]).
С начала 1990-х гг. по всему миру были проведены обширные исследования в области молекулярной эпидемиологии перестроек RET/PTC, связанные с определением их частоты в спонтанных и лучевых формах РЩЖ, затронувшие минимум 30 стран (на конец 2014 г. нам известны 197 таких публикаций) [10]. Однако эти усилия пока так и не привели ни к однозначно трактуемым, статистически бесспорно подкрепленным выводам, ни к какому-то объединяющему анализу всей совокупности данных. Более того, даже обзорные исследования на данную тему вряд ли могут быть названы полными: максимальное число источников по молекулярной эпидемиологии, которыми оперировали в сравнительном плане в соответствующих обзорах или в обзорных частях статей, составляет не более 25 для частоты RET/PTC в спонтанных папиллярных карциномах и не более 10 — для радиогенных опухолей (см. в [10]). И это — при имеющихся двух сотнях работ.
Основными достижениями молекулярной эпидемиологии RET/PTC в папиллярных карциномах ЩЖ могут быть названы два положения [10]:
— Имеется увеличение частоты RET/PTC в радиогенных опухолях по отношению к спонтанным. Но однозначно трактуемые дозовые зависимости так и не были получены.
— Обнаружен повышенный уровень этих перестроек в опухолях для юного и молодого возраста. Имелись, однако, исключения и даже "особые мнения" у ряда авторов.
Статистическая значимость отличий была получена только в немногих работах [10]. В целом же отдельные исследования по молекулярной эпидемиологии RET/PTC в папиллярных карциномах ЩЖ характеризовались относительно небольшими выборками. Для спонтанных опухолей, из общей совокупности всех работ, свыше 60% групп насчитывали менее 50 карцином, и только в 12% исследований выборки превышали сотню новообразований (максимально 401 и 459 в когортах из Италии и Сицилии [11]). Что же касается радиогенных опухолей, то величина выборок была еще меньше (порядка 80% случаев — до 50 опухолей, и только в 5% работ — свыше 100 новообразований; максимально 191 чернобыльская 1
карцинома в [12, 13]) .
Таким образом, ситуация с определением частоты RET/PTC в карциномах ЩЖ является классической в плане молекулярной эпидемиологии биологических (в частности — генетических) маркеров, когда отдельные исследования охватывают, как правило, относительно небольшие выборки (см. обзоры [14, 15]). Поэтому для вывода об истинных величинах частоты изучаемого показателя или о степени его связи с различными причинными факторами требуется либо проведение новых, более широкомасштабных исследований с необходимой статистической мощностью [16], либо объединяющий статистический анализ, интегрирующий уже полученные до того данные [14-22].
Наше аналитическое исследование частоты RET/PTC в спонтанных и радиогенных карциномах ЩЖ в зависимости от различных факторов первично реализовалось в создание практически
2
полной (на 2014 г.) "базы данных" соответствующих работ. Указанная база позволяла оперировать в том числе первичными данными почти всех оригинальных исследований (более 90%; см. также ниже). В связи с этим представлялось логичным проведение соответствующих объединяющих исследований, поскольку предыдущие обзорные публикации (как наша [10], так и иных авторов — см. в [10]) не смогли дать исчерпывающих ответов на ряд поставленных вопросов.
Настоящая работа в целом предусматривала две цели:
а) характеристику выбранных показателей и источников для объединяющего анализа (потенциально различных типов), критериев включения/невключения данных, принципов их стратификации в зависимости от разных факторов, а также изучение гетерогенности выделенных страт и ее причин;
б) проведение наиболее целесообразного на начальном этапе типа объединяющего анализа, интегрирующего первичные данные отдельных исследований в единый пул. Это разновидность
3
так называемого "pooled analysis" [14, 15, 20—22] . Указанный анализ должен был дать наиболее приближенные на настоящий момент к реальным
2
Согласно нашей подборке источников; см. ниже.
Название "база данных" здесь несколько условно, поскольку это понятие выработано для материала, который может быть быстро обработан и проанализирован с помощью специальных компьютерных программ [18]. В нашем же случае база данных состояла из содержащих необходимую информацию таблиц Word и соответствующего списка источников.
3 Общепринятый русскоязычный термин для "pooled analysis", похоже, отсутствует; переводить это понятие как "объединенный анализ" все же не кажется правильным в силу отсутствия специфичности термина (см. следующий раздел). Поэтому далее нами используется конструкция "pooled-анализ".
1
величины частот для перестроек RET/PTC в карциномах ЩЖ в зависимости от факторов возраста и облучения и статистически оценить влияние этих факторов.
ЧЕТЫРЕ ТИПА ОБЪЕДИНЯЮЩЕГО АНАЛИЗА ДАННЫХ И ПРИЧИНЫ ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВЫБОРА POOLED-АНАЛИЗА ПРИМЕНИТЕЛЬНО К ПОКАЗАТЕЛЮ ЧАСТОТЫ RET/PTC В КАРЦИНОМАХ ЩЖ
Известны следующие типы объединяющего анализа данных:
Тип 1. Обычный (narrative) и систематический 4
(systematic) обзор исследований [17, 21—23].
Тип 2. Мета-анализ опубликованных данных — суммирование (с учетом особых подходов включения и взвешивания источников), а затем статистическая обработка конечных результатов отдельных исследований (к примеру, рисков, средних или медианных значений того или иного параметра, финальных показателей частоты биомаркера в расчете на изученную группу и т.д.) [14, 16-25].
Тип 3. Объединенный анализ (pooled-анализ) первичных данных отдельных исследований ("Реанализ первичных данных") [14-16, 20-22, 24, 26-31]. Этот тип иногда относят к разновидности мета-анализа ("мета-анализ первичных, или индивидуальных, данных") [17, 22, 24, 27, 29-3
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.