научная статья по теме ОБМЕН AМИНОКИСЛОТ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «ОБМЕН AМИНОКИСЛОТ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2009, том 26, № 1, с. 29-34

== ОБЗОРЫ

УДК 612.82:547.66

ОБМЕН АМИНОКИСЛОТ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

© 2009 г. М. Н. Курбат*, В. В. Лелевич

Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь

Рассмотрены особенности аминокислотного обмена в головном мозге. Приведены результаты многочисленных фундаментальных исследований, подтверждающих роль аминокислот в качестве нейро-трансмиттеров, строительных элементов для синтеза нейроактивных пептидов и белков, а также целого ряда биологически активных веществ для ЦНС. Такие данные позволяют предполагать, что изменения аминокислотного пула могут быть вовлечены в развитие патологических состояний ЦНС.

Ключевые слова: аминокислота, головной мозг, метаболизм, ЦНС.

Свободные аминокислоты (АК) нервной ткани, формирующие так называемый аминокислотный пул, на протяжении многих лет были объектом тщательного изучения [1-6]. Это объясняется не только исключительной ролью АК как источников синтеза большого числа биологически важных соединений, таких как белки, пептиды, некоторые липиды, ряд гормонов, витаминов, биогенных аминов и т.д. АК или их производные участвуют в си-наптической передаче в качестве нейротрансмит-теров и нейромодуляторов [7]. Существенной является также их энергетическая значимость, так как дикарбоновые АК непосредственно связаны с циклом трикарбоновых кислот [8].

Обмен АК достаточно жестко контролируется с помощью биохимических и физиологических механизмов, гарантирующих относительно стабильный уровень (фонд) свободных АК в крови и тканях [9, 10]. Избыток АК, поступающих с пищей, очень быстро катаболизируется в реакциях глюконеогене-за, наработки ацетил-КоА или части метаболитов цикла трикарбоновых кислот [11]. Наблюдаемые при различных патологиях нарушения аминокислотного пула могут быть вызваны как алиментарными (голодание), физиологическими (всасывание, транспорт), так и биохимическими (синтез, распад, взаимопревращения) причинами [12]. Стабильность фонда свободных АК имеет весьма важное значение в реализации пластических функций, особенно биосинтеза белка и регуляторных пептидов. Решающую роль при этом играют незаменимые АК, поскольку заменимые АК легко синтезируются из относительно простых (кетокислоты) предшественников. Стабильность фонда АК имеет еще и регуляторное значение в связи с тем, что отдельные АК выступают как аллостерические регуляторы, нейротрансмитте-ры или предшественники последних [13, 14].

*Адресат для корреспонденции:230015, Беларусь, Гродно, ул. Горького, д. 80; тел. (+375296) 744 663; e-mail: vwmisha@mail.ru

Ткань мозга концентрирует АК в наибольшей степени, хотя обмен их между головным мозгом и кровью происходит достаточно быстро. До 75% АК мозга представлены аспарагиновой, глутами-новой АК и их производными (К-ацетиласпараги-новая кислота, глутамин), а также ГАМК. В больших концентрациях, по сравнению с другими тканями, в мозге содержатся таурин и цистатионин, а преобладающей АК является глутамат [9]. Основные пути метаболизма АК в мозге сходны с таковыми в периферических тканях. Непонятно назначение в ЦНС ферментативной системы ор-нитинового цикла мочевины, не содержащей кар-бамоилфосфатсинтетазы, из-за чего мочевина здесь не образуется. Головной мозг, как и другие ткани, способен синтезировать заменимые АК. Особенностью аминокислотного обмена и цикла трикарбоновых кислот в головном мозге является существование ГАМК-шунта [15].

Специфическая для ЦНС функция АК связана с нейромедиацией. Нейромедиаторная АК - это соединение, которое синтезируется и запасается в нейроне, высвобождается при проведении нервного импульса и специфически связывается постсинап-тической мембраной, где оно активирует или инги-бирует рецепторы посредством деполяризации либо гиперполяризации. В наибольшей степени этим требованиям соответствуют ГАМК, глицин, аспар-тат и глутамат [1, 5, 7, 16, 17], краткая характеристика которых будет представлена ниже.

Некоторые АК (например, таурин, Р-аланин и ряд других) также модулируют синаптическую передачу, не будучи нейромедиаторами. Для такого рода соединений существует термин предполагаемый медиатор или кандидат в медиаторы [18].

Гамма-аминомасляная кислота. У млекопитающих ГАМК в высокой концентрации присутствует только в головном и спинном мозге, но не в периферических отделах нервной системы или в других органах. Ее роль как основного тормозного медиатора в настоящее время не вызывает сомнения [19]. Подобно классическим нейромедиа-

торам ГАМК неравномерно распределена в различных отделах мозга. Однако при таком сравнении следует иметь в виду, что ее концентрация на несколько порядков выше, чем, например, концентрация катехоламинов. Самые богатые ГАМК отделы мозга - черная субстанция, бледное ядро, полосатое тело, гипоталамус. Именно для этих образований легче всего выявляется корреляция между функциональными свойствами ГАМК и ее концентрацией [20]. Поскольку ГАМК в крови присутствует в следовых количествах и может поступать извне через ГЭБ только при ее введении в организм в высоких дозах, метаболизм ГАМК в мозге представляет особый интерес. Цикл превращений ГАМК в мозге включает три сопряженные ферментативные реакции, получившие название ГАМК-шунта. Он является ответвлением цикла Кребса на участке от а-кетоглутарата до сукцината. При участии фермента глутаматдекарбоксилазы (ГДК) отщепляется карбоксильная группа Ь-глутамино-вой кислоты в а-положении с образованием ГАМК. Этот фермент присутствует только в ЦНС и главным образом в сером веществе [21]. ГДК синтезируется в нейрональной соме, а затем очень быстро транспортируется вдоль аксона. ГДК нуждается в пиридоксальфосфате в качестве кофактора. ГДК специфична для глутамата, слабо взаимодействует с аспартатом. Скорость ГДК-реакции - лимитирующая стадия синтеза ГАМК. Уровень ГАМК в различных областях нервной системы регулируется действием ГДК и при нормальных условиях мало зависит от действия ферментов деградации ГАМК. ГДК является маркером ГАМКергических синапсов [22].

Ферменты катаболизма ГАМК локализованы отдельно от ГДК. ГАМК-трансаминаза (ГАМК-Т) находится в сером веществе мозга, но встречается также и в других тканях [23]. Она тоже требует пиридоксальфосфат в качестве кофактора и прочно связана с ним. ГАМК-Т обнаружена в митохондриях, в то время как ГДК и ГАМК локализованы в синаптосомах. Конечный фермент шунта - дегидрогеназа янтарного полуальдегида -превращает янтарный полуальдегид в янтарную кислоту. Он распространен в ЦНС там же, где и ГАМК-Т. Это митохондриальный фермент, который специфичен для янтарного полуальдегида и НАД+, активируется сульфгидрильными реагентами и подавляется субстратом при концентрациях последнего выше 10-4 М. Механизмы эндогенной регуляции уровня ГАМК включают способность самой Ак при физиологических ее концентрациях (К = 15.8 мМ) тормозить глута-матдекарбоксилазу [24]. Интересна также весьма тесная связь уровня ГАМК, особенно при функциональных нагрузках, с содержанием в мозге ее предшественников - глутамата и глутамина. Последний чрезвычайно легко образуется из экзогенного глутамата, свободно проходит через ГЭБ

и даже при приеме через рот вызывает заметный подъем уровня ГАМК в мозге [25].

Глицин. Важность исследования нейромедиа-торной роли глицина постоянно недооценивается, если провести сравнение с широким изучением ГАМКергической передачи в ЦНС [5, 26]. Глицин участвует не только в биосинтезе белков, но и в других многочисленных биосинтетических процессах, таких как образование пуринов, пор-фиринов, креатина, этаноламина, холина, глута-тиона и др. Эта АК является ингибиторным ней-ротрансмиттером, правда, главным образом в спинном мозге. Так как потребление глицина в нервной ткани относительно велико, а поступление его из крови происходит медленно, значительная часть глицина синтезируется в мозге de novo [7]. Глюкоза и серин являются главными источниками глицина в ЦНС. Серин может образовываться из глюкозы через 3-фосфоглицери-новую кислоту. Кроме того, серин сравнительно быстро поступает из циркулирующей крови [27].

Синтез глицина de novo происходит в нервной ткани из серина путем обратимой К5,К10-метилентетра-гидрофолат-тетрагидрофолатзависимой трансформации при участии фермента серингидроксимети-лтрансферазы. Этот фермент относится к пиридоксальзависимым; при оптимальной активности в нем содержится 6 молекул пиридоксаль-фосфата. Активность фермента в метаболических пулах головного мозга относительно постоянна, высокая активность его обнаружена в спинном мозге и в мозжечке [28].

Другим источником синтеза глицина в нервной системе является глиоксиловая кислота, однако ее вклад в его синтез в головном мозге не может быть значительным, так как ее уровень здесь низок.

В нервной ткани существует по крайней мере три пути катаболизма глицина [29]. Первый состоит в том, что реакция превращения серина в глицин легко обратима в ткани мозга, и серингид-роксиметилтрансфераза может выступать в качестве фермента деградации глицина. Кроме того, в ЦНС представлены оксидазы АК, которые могут использовать глицин в качестве субстрата наряду с другими АК. Третья система распада глицина локализована исключительно в митохондриях и является нетипичной декарбоксилазой АК, так как зависит и от НАД+, и от тетрагидрофолата. Расщепление АК происходит на одноуглеродные фрагменты. Важно отметить образование в этих реакциях метилентетрагидрофолата, который может быть использован в мозге как источник одноуглеродных группировок. То же применительно к описанной серингидроксиметилтранс-феразной реакции. При участии глицинрасщеп-ляющей системы АК распадается на метилентет-рагидрофолат, диоксид углерода и аммиак, а затем происходит окисление метилентетрагидрофолата с образованием углекислого газа - окончательного продукта распада глицина.

Глицин и ГАМК активируют аналогичные хлорселективные каналы, имеющие разную проводимость [14]. Большинство глицинергических тормозных путей обнаруживается в спинном и продолговатом мозге [30]. Регуляторные подходы к управлению фондом эндогенного глицина основываются на воздействии на различные ферме

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком