научная статья по теме ОБЩИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЛУТАМАТА НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ Биология

Текст научной статьи на тему «ОБЩИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЛУТАМАТА НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 1, с. 20-42

УДК 611.81+612.398.192

ОБЩИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЛУТАМАТА НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

© 2004 г. И. В. Мошарова1, А. О. Сапецкий2, Н. С. Косицын2

1Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва 2Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва

Глутамат, или Ь-глутаминовая кислота, является дикарбоновой аминокислотой, которая играет важную роль в поддержании нормального функционирования центральной нервной системы (ЦНС) беспозвоночных и позвоночных животных, выполняя функции амфиболического интермедиата в процессах биосинтеза и катаболизма аминокислот и некоторых азотистых соединений. Кроме того, глутаминовой кислоте принадлежит значительная роль в регуляции биоэнергетических процессов, протекающих в нервной системе, за счет прямого или опосредованного участия в реакциях гликолиза, глюконеогенеза, синтеза кетоновых тел и образования гликогена. Глутамат также принимает непосредственное участие в осуществлении реакций цитратного цикла, дыхательной цепи; в процессах конверсии аммиака и его экскреции из организма. Однако наиболее важная функция глутаминовой кислоты - ее участие в процессах нервной регуляции в качестве возбуждающего нейроме-диатора ЦНС беспозвоночных и позвоночных животных.

Для центральной нервной системы (ЦНС) беспозвоночных и позвоночных животных характерно высокое содержание свободных аминокислот (глутамина, глутаминовой, аспарагиновой и гам-ма-аминомасляной кислот), которое возрастает в эволюционном ряду от иглокожих, кольчатых червей и моллюсков до членистоногих и млекопитающих. Наибольшее распространение в мозге млекопитающих имеет глутаминовая кислота

(глутамат), которая играет ведущую роль в системе регуляции физиологических механизмов функционирования ЦНС, благодаря широкому спектру выполняемых ею функций (рис. 1). Глутамат - это дикарбоновая аминокислота, которая возглавляет одно из пяти семейств протеиноген-ных аминокислот, кодируемых генетическим кодом и включающихся в белки в процессе трансляции. Члены каждого семейства имеют общих

Рис. 1. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему.

предшественников, образующихся в цитратном цикле или при катаболизме углеводов. Большинство аминокислот синтезируется из них только при наличии свободного глутамата, который является промежуточным продуктом не только в процессах метаболизма, но и в процессах деградации аминокислот так же, как и ряда других азотистых соединений. Важно отметить, что глутамат плохо проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому в основном он образуется в нервной ткани из глюкозы (гликолиз —»- цитрат-ный цикл —► 2-оксоглутарат —► глутамат). Предполагают, что в нервной ткани имеется два пула глутаминовой кислоты: первый пул (катабо-лический) обеспечивает главным образом энергетические потребности мозга, тогда как второй (анаболический) вовлечен в процессы биосинтеза; к этому пулу относят также и глутамат, выполняющий медиаторную функцию.

1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЛУТАМАТА НА ЦНС: УЧАСТИЕ В ПРОЦЕССАХ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ

Основное условие нормального функционирования ЦНС - наличие сбалансированных по своему составу аминокислот, поскольку они выполняют ряд ключевых функций: а) входят в состав структурных элементов нервной системы в качестве пептидов и белков; б) играют важную роль в метаболических процессах ЦНС в составе кофер-ментов, желчных кислот и антибиотиков; в) выполняют сигнальные функции в нервной системе, являясь нейромедиаторами или предшественниками нейромедиаторов, медиаторов и гормонов. Существует три основных источника поступления аминокислот: гидролиз белков, поступающих

с пищей1, катаболизм углеводов (гликолиз и гек-

созомонофосфатный путь ) и собственно цитрат-ный цикл, метаболиты которого оксалоацетат и 2-оксоглутарат являются предшественниками большинства заменимых аминокислот. В клетках головного мозга практически единственным ис-

1 Отметим важную роль глутамата в процессах метаболизма КИз в печени. В ходе деградации белков в тканях накапливается аминный азот, который переносится кровью в печень в форме глутамина и аланина. В печени глутамин дез-аминируется глутаминазой с образованием глутамата и МНз. Аминогруппа аланина переносится аланинтрансамина-зой на 2-оксоглутарат. При этом трансаминировании также образуется глутамат. Наконец, из глутамата путем окислительного дезаминирования высвобождается N63. Эта реакция катализируется глутаматдегидрогеназой, типичным для печени ферментом. Аспартат, второй донор аминогруппы в цикле мочевины, также образуется из глутамата.

2 Если клетке требуется энергия в форме АТФ, продукты восстановительной части гексозомонофосфатного пути (фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат) включаются в гликолиз и далее в цитратный цикл и дыхательную цепь с образованием СО2 и воды.

точником энергии, который должен поступать постоянно, является глюкоза. При спокойном состоянии организма головной мозг утилизирует до 60% глюкозы, которая полностью окисляется до СО2 и Н2О путем гликолиза и в ходе цитратного цикла (при недостатке глюкозы - за счет глико-генолиза и деградации кетоновых тел). Тем самым обеспечиваются основные энергетические потребности мозга, а также поддерживается нормальный уровень метаболических процессов в нервной ткани, в которых глутамат играет ключевую роль в качестве предшественника или промежуточного метаболита. Кратко опишем эти процессы и охарактеризуем участие в них глутаминовой кислоты.

1.1. Участие глутамата в метаболизме аминокислот в ходе гликолиза. Анаболические пути биосинтеза аминокислот из амфиболических интермедиатов

цитратного цикла. Семейство глутамата

В начале процесса гликолиза глюкоза предварительно активируется в клетках головного мозга путем фосфорилирования. В АТФ-зависимой реакции, катализируемой гексокиназой, глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат [3]. После изомеризации глюкозо-6-фосфата в фруктозо-6-фосфат последний вновь фосфорилируется с образованием фруктозо-1,6-дифосфата. На этой стадии на одну молекулу глюкозы расходуются две молекулы АТФ. Далее фруктозо-1,6-дифос-фат расщепляется альдолазой на два фосфорили-рованных С3-фрагмента. Эти фрагменты - глице-ральдегид-з-фосфат и дигидроксиацетонфосфат - превращаются один в другой триозофосфатизо-меразой. Глицеральдегид-з-фосфат затем окисляется глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой с образованием НАОН и Н+. В этой реакции в молекулу включается неорганический фосфат ("субстратное фосфорилирование") с образованием 1,з-дифосфоглицерата. На следующей стадии гидролиз этого соединения, катализируемый фосфоглицераткиназой, сопровождается образованием АТФ и 3-фосфоглицерата, который является предшественником трех заменимых аминокислот - серина, глицина и цистеина. Биосинтез этих аминокислот протекает только в присутствии глутамата, который является промежуточным метаболитом в реакции трансаминирования. Коротко отметим, что под воздействием фосфо-серинтрансаминазы аминогруппа глутамата переносится через кофермент пиридоксаль-5'-фос-фат на 3-фосфогидроксипируват с образованием 2-оксоглутарата и з-фосфосерина, из которого затем образуются серин и в последующем глицин, а также цистеин (подробнее см. рис. 2). Следующий этап гликолиза - реакция изомеризации 3-фосфоглицерата, катализируемая фосфоглице-

о

я

м X

я ©

я

со Я о а о ч

я л м о я я

X

я >

я

п

в ч о а

В ч и

3-фосфоглицерат

Фосфоглицератдегидрогеназа

V

ЫАО*

З-фосфогидр-оксипируват

Фосфосеринтрансаминаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]

ЫАОР

фосфо- серии

серин

Глицитидроксиметилтрансфераза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]

2-оксоглутарат

V

I метионин р

цистатионин

Цистатионин-$-синтаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]

'"'м-тт

глицин

гомо-цистеин

Цистатионин-"!-липаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]

пируват

Аланинтрансаминаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]

Оксалоацетат

Цитратный цикл

2-Оксоглутарат

2-оксоглутарат

Аспартатрасаминаза [,пиридоксалъ-5'-фосфат]

цистеин

ЛЩ3

2-оксибутират

аспартат

Аспарашн-синтаза [Гидролизирующая глутамин]

1-оксоглутарат

АТР

С1п

аспарагин

АМР

Глутаматдегидрогеназа

Глутаминсинтетаза

АТР

г*- -*-

АОР

¿'-пирролин-б-ароксилат Пирролин-5-карбоксилат-редуктаза пролин

МАОРИ МАБР*

орнитин Цикл мочевины аргинин

О

Е

>

ч О

и

>

к

м тз

о о

Рис. 2. Участие глутамата в метаболизме аминокислот в ходе гликолиза. Анаболические пути биосинтеза аминокислот из амфиболических интермедиатов цит-ратного цикла. Семейство глутамата. а - под воздействием глутамат-5-киназы в присутствии АТР глутамат переходит в у-глутамилфосфат, а из него в реакции, катализируемые глутамилфосфат-редуктазой, в Д1-пирролин-5-карбоксилат (см. схему), б - под воздействием Д?-ацетилтрансферазы аминокислот в присутствии ацетил-СоА, глутамат переходит в Д?-ацетилглутамат, а из него в реакции, катализируемые ацетилглутаматкиназой в присутствии А ТР, в Д?-ацетилглутамил-5-фосфат. Далее Д?-ацетил-у-глутамилфосфат-редуктаза катализирует образование у-полуальдегид-Д?-ацетилглутамата, который в реакции трансаминирования

переходит в Д?-ацетилорнитин. После этого под воздействием ацетилорнитиндеацетилазы в присутствии ионов [2гг+] образуется орнитин (далее см. по схеме).

ратмутазой, с образованием 2-фосфоглицерата, гидролиз которого под воздействием енолазы приводит к образованию фосфоенолпирувата.

На последней стадии, которая катализируется пируваткиназой, образуются АТФ и пируват. Здесь следует подчеркнуть, что наряду с гидролизом 1,3-дифосфоглицерата (см. выше) и тиоки-назной реакцией в цитратном цикле это третья реакция, позволяющая клеткам синтезировать АТФ независимо от дыхательной цепи. Несмотря на образование АТФ она высоко экзоэргична и потому необратима [8, 9]. Таким образом, пируват, завершая процесс гликолиза, становится исходным метаболитом цитратного цикла, промежуточные соединения которого включаются во многие процессы биосинтеза, например глюконе-огенез, синтез порфиринов (сукцинил

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»