НЕЙРОХИМИЯ, 2007, том 24, № 4, с. 279-289
= ОБЗОРЫ
УДК 577
ОКСИД АЗОТА(П) И ГАММА-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА КАК РЕГУЛЯТОРЫ НЕЙРОГЕНЕЗА В МОЗГЕ ВЗРОСЛЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ
© 2007 г. В. А. Аниол, М. Ю. Степаничев*
Лаборатория функциональной биохимии нервной системы Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Известно, что в мозге взрослых млекопитающих в течение всей жизни происходит образование новых нейронов в области боковых желудочков и субгранулярном слое зубчатой фасции. Механизмы регуляции нейрогенеза многоступенчаты и до конца не исследованы. В многочисленных работах последнего десятилетия было продемонстрировано, что интенсивность образования новых клеток в герминативных зонах мозга существенно изменяется в зависимости от внешних воздействий. Выраженные изменения нейрогенеза были обнаружены и при моделировании различных патологических состояний центральной нервной системы, включая нейродегенеративные процессы, ишемию мозга, эпилепсию. В обзоре рассмотрены данные, касающиеся регуляции нейрогенеза в мозге взрослых млекопитающих при моделировании эпилепсии. Обсуждается возможное участие оксида азота(П) и гамма-аминомасляной кислоты в регуляции процессов пролиферации и дифференциров-ки клеток мозга при воздействии судорог.
Ключевые слова: нейрогенез, судороги, гиппокамп, субвентрикулярная область, ГАМК, оксид азота.
Структурная реорганизация мозга - фундаментальный механизм, лежащий в основе пластичности нервной системы. Ярким примером такого рода изменений может служить интеграция новых нейронов, образовавшихся в мозге взрослых животных или человека в процессе нейрогенеза в уже существующие нейронные сети. Начало исследованию проблемы нейрогенеза в головном мозге взрослых млекопитающих было положено в начале 60-х гг. XX в. работами Altman et al. [1-3]. Опираясь на данные о включении радиоактивного Н3-тимидина в структуры обонятельной луковицы, гиппокампа и новой коры, авторы предположили наличие в этих отделах головного мозга вновь образованных клеток. Следующим закономерным шагом было установление природы этих клеток, что и было сделано 15 лет спустя. На основании данных ультраструктурного исследования, Kaplan и соавторы смогли с высокой степенью вероятности предположить, что меченные Н3-тимидином клетки в обонятельной луковице, гиппокампе и коре больших полушарий крыс являются нейронами [4-6]. Эти предположения впоследствии подтвердились работами других авторов [7, 8]. В последнее время становится все более очевидно, что нейрогенез в
* Адресат для корреспонденции: 117485 г. Москва, ул. Бутлерова, д. 5а, e-mail: mikhail_stepanichev@yahoo.com
головном мозге млекопитающих в нормальных условиях протекает только в субвентрикулярной зоне и гиппокампе, в то время как высказанные ранее предположения о включении новых нейронов в состав неокортекса не находят подтверждения в последних работах [9].
Функциональное значение нейрогенеза в зрелом мозге остается до конца не ясным. Высказываются мнения о возможном участии новообразовавшихся клеток в различных нейропластических изменениях от репарации до формирования памяти. Модуляция нейрогенеза может происходить как в сторону усиления пролиферации и диффе-ренцировки новых нейронов (в условиях обогащенной среды, повышенной физической активности, при некоторых видах обучения, а также при острой патологии, сопровождающейся массивной гибелью нейронов), так и в сторону торможения нейрогенеза, например при старении или стрессе. Следует отметить, что нейрогенез в мозге взрослой особи подвергается очень точной регуляции, которая осуществляется клетками сосудов и глии, образующими так называемую ней-рогенную нишу в определенных отделах мозга, с одной стороны, а с другой - отдельные этапы этого процесса (пролиферация, дифференцировка, миграция, включение в сеть) контролируются целым рядом биологически активных молекул, а именно: ростовыми факторами, гормонами, ней-
ромедиаторами. До сих пор отсутствует полное понимание роли каждого из этих факторов и соотношения между ними в регуляции нейрогенеза. В своем обзоре мы наряду с некоторыми общими вопросами, касающимися нейрогенеза, рассмотрим более подробно проблему регуляции образования новых нейронов в мозге взрослых млекопитающих при моделировании судорог.
Перед любым исследователем, который сталкивается с проблемой изучения нейрогенеза впервые, встает несколько вопросов: во-первых, вопрос о том, где и из чего происходит образование новых нейронов в постнатальном онтогенезе? Во-вторых, зачем в зрелом мозге образуются новые клетки? Поскольку этим вопросам посвящено большое число обзорных работ, мы лишь кратко остановимся на этих двух аспектах данной области исследований.
ГДЕ И ИЗ ЧЕГО ПРОИСХОДИТ
ОБРАЗОВАНИЕ НОВЫХ НЕЙРОНОВ
В ПОСТНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ?
Одним из интересных теоретических и практических вопросов, связанных с нейрогенезом в мозге взрослых особей и не решенных окончательно до сих пор, является вопрос об источнике происхождения новообразованных нейронов. В настоящее время в литературе, посвященной этой проблеме, имеется несколько мнений на этот счет. Согласно одному из них, новые нейроны могут образовываться при пролиферации местных недифференцированных клеток-предшественников, расположенных в субвентрикулярной зоне боковых желудочков [10-12], некоторых структурах гиппокампа или диффузно рассеянных в белом веществе головного мозга [13]. Эти популяции клеток-предшественников дают начало соответственно молодым нейронам рострального миграционного русла и впоследствии обонятельной луковицы, зубчатой извилины и поля CA4 гиппокампа и в существенно меньшей степени новой коры.
Другая гипотеза связывает возникновение новых нейронов с пролиферацией глиальных клеток. Так, в субвентрикулярной области клетками, дающими начало линиям недифференцированных нейробластов, являются клетки с глиальны-ми характеристиками, в частности, экспрессиру-ющие кислый фибриллярный белок глии - GFAP [14]. В ряде работ было установлено, что, по крайней мере, гранулярные нейроны гиппокампа в мозге крыс могут происходить от клеток гли-ального ряда [15, 16]. Принципиальная возможность протекания такого рода процессов подтверждается также результатами работ Rose [17] и Bezzi [18]. В этой связи необходимо упомянуть, что Encinas et al. [19] показали возможность одновременной экспрессии маркера ранней диффе-
ренцировки нейронов - нестина и GFAP в клетках субгранулярной области зубчатой фасции, которые они охарактеризовали как покоящиеся ней-рональные предшественники. Такая характеристика связана с тем, что не более 2% таких клеток находятся одновременно в процессе деления.
Как уже упоминалось выше, в головном мозге у взрослых млекопитающих существуют, по-видимому, лишь две области, где нейрогенез протекает в течение всей жизни: это субвентрикуляр-ная зона боковых желудочков и зубчатая фасция гиппокампа.
В системе боковых желудочков процесс образования новых клеток происходит в основном на латеральной стенке, в так называемой субвентрикулярной области [20]. При этом наибольшей пролиферативной активностью обладают передние, лобные отделы боковых желудочков. Оттуда новые клетки мигрируют вперед по ходу рострального миграционного русла ("rostral migratory stream"), достигают обонятельных луковиц, где рассеиваются в радиальном направлении и дифференцируются в гранулярные и перигломеру-лярные нейроны [21].
В субвентрикулярной области к настоящему моменту выделяют четыре основных типа клеток - A, B, C и E [22]. Е-клетки - это клетки эпендимы, выстилающие полость желудочка и имеющие множество длинных ресничек, выступающих в его просвет. Под слоем эпендимы располагаются кластеры быстро делящихся округлых C-кле-ток. С-клетки дают начало предшественникам нейронов, A-клеткам, которые мигрируют из субвентрикулярной области в сторону обонятельной луковицы в составе рострального миграционного русла, формируя длинные цепочки. В пути А-клетки также делятся, однако медленнее, чем С-клетки.
Цепочки перемещающихся А-клеток ограничены астроцитами (В-клетками); последние формируют вокруг них трубчатые структуры, внутри которых и происходит миграция незрелых предшественников нейронов до обонятельной луковицы [20, 23].
Другой пролиферативной областью в головном мозге млекопитающих, в том числе и человека, является гиппокамп, в частности его зубчатая фасция (зубчатая извилина). Предшественники нейронов пролиферируют преимущественно на границе гранулярного слоя нейронов зубчатой фасции и лежащего глубже хилуса (поля СА4). Эта тонкая прослойка (1-2 слоя) клеток получила название субгранулярного слоя и в настоящее время рассматривается в качестве основного источника всех новых нейронов в гиппокампе. После своего образования в субгранулярном слое молодые клетки, как считают, встраиваются в гранулярный слой зубчатой фасции или же ми-
грируют в другие отделы гиппокампа, преимущественно в поле СА3 или СА4, где происходит их окончательная дифференцировка. Как было показано Cameron с соавт. [24], в большинстве своем клетки, образовавшиеся в зубчатой фасции, становятся нейронами, хотя возможно, что часть их дает начало глии.
В этой пролиферативной зоне также выделяют шесть классов клеток в зависимости от их фе-нотипических характеристик [19]. К первому классу относят уже упомянутые покоящиеся ней-рональные предшественники, имеющие тело и ядро треугольной формы, единичный или раздваивающийся апикальный отросток, направленный радиально в сторону гранулярного слоя зубчатой фасции и экспрессирующие GFAP и нестин. Второй класс клеток - это небольшие (< 10 мкм) клетки округлой или овальной формы, которые также экспрессируют нестин и некоторые другие маркеры ранней дифференцировки нейронов, но не экспрессируют GFAP или маркеры зрелых нейронов. Это активно пролиферирующие клетки-предшественники. Оставшиеся четыре класса клеток относят к постмитотическим клеткам, которые утрачивают способность к делению и постепенно дифференцируются в нейроны. Дифференцировка сопровождается последовательным увеличением размера тел клеток, обр
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.