НЕЙРОХИМИЯ, 2010, том 27, № 2, с. 93-101
= ОБЗОРЫ
УДК 612.115.3-615.273.53
ОКСИТОЦИН: СТРОЕНИЕ, СИНТЕЗ, РЕЦЕПТОРЫ И ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
© 2010 г. М. Е. Григорьева*, М. Г. Голубева
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет,
кафедра физиологии человека и животных
В обзоре суммированы данные о структуре, синтезе, метаболизме, рецепторах и физиологических эффектах окситоцина. Классическое гормональное действие пептида проявляется в стимуляции сокращения миометрия матки во время родов и усилении лактации при действии на миоэпители-альные клетки грудных желез. Кроме прямых гормональных эффектов этот пептид осуществляет влияние на консолидацию памяти, оказывает антидепрессивное действие, участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы и натриуреза. Особое внимание уделено влиянию окситоцина на функциональное состояние различных звеньев системы гемостаза.
Ключевые слова: нейропептиды, окситоцин, гормональные эффекты, ноотропное действие, поведение, система гемостаза.
Гипоталамо-гипофизарная система — это единая система регуляции вегетативных функций организма, в которой важнейшая роль принадлежит нейро-гипофизу. Особенностью этого отдела гипофиза является то, что основные гормоны, выделяемые им, синтезируются в гипоталамусе. Полагают, что, с функциональной точки зрения, нейрогипофиз состоит из супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, гипоталамо-гипофизарного нервного тракта и задней доли гипофиза. Однако чаще всего нейрогипофизом называют собственно заднюю долю гипофиза [1].
Основные нейрогипофизарные гормоны по особенностям структуры и выраженности биологических эффектов можно разделить на две группы: группу вазопрессина с преобладанием антидиуретического и вазопрессорного действия, и группу ок-ситоцина, для которой характерны эффекты на гладкую мускулатуру матки, молочных желез и се-мявыводящих протоков. Если вазопрессин изучен очень хорошо и его многообразным эффектам на организм посвящено большое количество исследований, то в отношении окситоцина таких работ значительно меньше, причем в отличие от классических неклассические эффекты окситоцина изучены недостаточно.
Цель настоящего обзора — обобщить существующие в литературе данные о строении, синтезе, метаболизме, рецепторах окситоцина, а также его классических и неклассических эффектах. Особое
* Адресат для корреспонденции: 119991, Москва, Воробьевы горы, МГУ, биологический ф-т; тел.: 939-26-08; e-mail: mgrigorjeva@mail.ru
внимание в обзоре уделено влиянию данного пептида на отдельные звенья системы гемостаза.
СТРОЕНИЕ НЕЙРОГИПОФИЗАРНЫХ ГОРМОНОВ
Наиболее вероятным предшественником всех нейрогипофизарных гормонов следует считать ар-гинил-вазотоцин. Вазотоцин — гормон, сочетающий структурные и функциональные свойства ва-зопрессина и гормонов окситоцинового ряда. Этот гормон присущ представителям всех классов позвоночных, кроме млекопитающих [2]. Вазопрессин и окситоцин только условно можно назвать гормонами гипофиза, так как синтезируются они в переднем гипоталамусе, а именно в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах, где локализуются ней-росекреторные нейроны [3]. Окситоцин был первым пептидным гормоном, чья химическая структура была расшифрована и установлена его биологическая активность. Это было сделано американским химиком Дю Виньо еще в 1953 г. и отмечено Нобелевской премией. Тогда же окситоцин был впервые синтезирован в биологически активной форме [4].
Нейрогипофизарные гормоны имеют несложную структуру и являются нонопептидами, состоящими из шестичленного кольца, замкнутого ди-сульфидным мостиком, и трех аминокислотных остатков, входящих в состав боковой цепи. В настоящее время получено более 600 различных синтетических аналогов окситоцина и вазопрессина. Некоторые из них проявляют даже большее сродство к рецепторам вазопрессина и окситоцина, чем природные соединения [5].
Анализ функциональных свойств различных участков пептидной цепи нейрогипофизарных гормонов показал, что за связывание с рецепторами соответствующих органов—мишеней ответственна кольцевая часть молекулы гормона и прежде всего аминокислота, стоящая в 3-м положении. Наличие в этом положении фенилаланина обеспечивает наилучшее связывание пептидов преимущественно с вазопрессиновыми рецепторами, а нахождение в том же положении изолейцина обусловливает наибольшее сродство гормона к рецепторам окситоци-на. Как вазопрессин, так и окситоцин могут связываться с обоими видами рецепторов, хотя и с разной степенью сродства. Таким образом, структура всей петли ответственна за принципиальную возможность гормон — рецепторного взаимодействия, а остатки в 3-й позиции определяют силу взаимодействия с тем или иным типом рецепторов и специфику эффекта [6].
Все гормоны окситоцинового ряда вызывают у млекопитающих стимуляцию сокращения матки и молочных желез. Наиболее активен в этом плане окситоцин. Биологически активные искусственные аналоги гормонов получаются только заменой остатков в 3-м, 4-м и 8-м положениях. Любые замены остатков аспарагина в 5-м положении или про-лина в 7-м положении приводят к получению неактивных производных. Вместе с тем все они оказывают некоторое гипертензивное и антидиуретическое действие, как и гормоны вазопрессинового ряда, но эти эффекты выражены примерно на два порядка слабее [1].
СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ОКСИТОЦИНА
Структура гена, ответственного за синтез окси-тоцина, была расшифрована еще в 1984 г. Было показано, что он относительно невелик, локализован на 20-й хромосоме (20р13). В пределах кодирующих участков содержатся три экзона и два интрона [1]. У всех видов животных гены окситоцина и вазо-прессина находятся на одном локусе хромосомы, но их транскрипция идет в противоположных направлениях. Этот тип расположения генов мог быть результатом удвоения общего предкового гена, которое сопровождалось инверсией одного из генов [5].
Окситоцин синтезируется в паравентрикуляр-ном ядре гипоталамуса из более длинного предшественника и депонируется в задней доли гипофиза. Белок-предшественник состоит из 160—170 аминокислотных остатков и расщепляется в процессе транспорта по аксону к терминалям, расположенным в задней доле гипофиза [3]. Вазопрессин и ок-ситоцин экспрессируются во взаимоисключающих группах крупноклеточных гипоталамических нейронов. Однако при некоторых функциональных условиях наблюдается их частичная коэкспрессия. Так, в условиях продолжительного осмотического стресса (3-дневная водная депревация) крупнокле-
точные нейроны крыс способны к коэкспрессии вазопрессина и окситоцина [7].
Помимо гормонов в гипоталамусе синтезируются небольшие (93—95 аминокислотных остатков) богатые дисульфидными мостиками белки носители — нейрофизины. Нейрофизин I связывает окситоцин, а нейрофизин II — вазопрессин. Нейрофизины образуются из того же предшественника, что и гормоны, которые они связывают. Главная функция нейрофизина — нахождение, связывание, транслокация и хранение окситоцина в пределах гранул перед его выходом в кровоток. Размер нейросекретор-ных гранул — 1000—3000 А. В нейросекреторных гранулах задней доли гипофиза окситоцин содержится в высоких концентрациях (больше 0.1 М), образуя комплекс с нейрофизином I в отношении 1: 1. В таких комплексах основным функциональным блоком является димер окситоцин-нейрофи-зин, о чем свидетельствует кристаллическая структура комплекса. Зрелые молекулы окситоцина и нейрофизина I транспортируются к терминалям аксона и хранятся там до тех пор, пока их выброс не будет стимулирован нервными импульсами. Окси-тоцин, находящийся в гранулах, высвобождается под влиянием медиаторов — ацетилхолина и катехо-ламинов. Некоторое количество окситоцина не связывается с нейрофизином и проникает через мембрану нейросекреторных окончаний [3].
При помощи метода микродиализа было установлено, что окситоцин выделяется в различных областях мозга в норме и при определенных физиологических состояниях, что подтверждает гипотезу нейромедиаторного действия окситоцина. Кроме того, окситоцин обнаруживается и в спинно-мозго-вой жидкости, где его концентрация меняется в зависимости от физиологического состояния организма [4]. Gutkowska и др. [8] было показано, что сердце крысы также является местом синтеза окси-тоцина. Окситоцин был обнаружен в перфузате изолированного сердца, а также в культуре миоци-тов предсердия [9].
Метаболизм и инактивация окситоцина осуществляются главным образом почками (40%) и печенью (около 50%). Быстрая инактивация оксито-цина осуществляется ферментом окситоциназой, которая разрушает молекулу гормона, разрывая связь между цистеином и тирозином. Тиролиберин, холецистокинин, вещество Р активируют выведение пептида; р-эндорфин и энкефалин подавляют выход пептида [10].
РЕЦЕПТОРЫ К ОКСИТОЦИНУ
Структура окситоцинового рецептора была описана в 1992 г. [11]. Было показано, что рецепторы к окситоцину расположены главным образом в плазматической мембране гладкомышечных клеток миометрия и в мембране миоэпителиальных клеток
молочной железы млекопитающих. Рецептор окси-тоцина — типичный представитель семейства рецепторов родопсина (класс I) GPCR — плазматических рецепторов, имеющих семь гидрофобных а-спира-лизованных трансмембранных фрагментов [5].
Кроме молочных желез рецепторы к окситоцину выявляются также в сердце [8], на эндотелии сосудов [12—14], в почечном эпителии млекопитающих [15], гипоталамусе, аденогипофизе, некоторых областях коры и в таких отделах ЦНС, которые не ин-нервируются окситоциновыми волокнами [4, 16]. Список периферических тканей, содержащих рецепторы окситоцина, не завершен. Окситоциновые рецепторы были обнаружены также в культуре человеческих остеобластов, на астроцитах, в культуре клеток человеческой эпителиальной остеосаркомы ^ао8-2), в клетках нейробластомы и аденокарцино-мы эндометрия человека [17—19].
Кроме того, показано, что окситоцин способен связываться с вазопрессиновыми У1а- и У2-рецепто-рами [20], но его эффекты при этом слабо выражены. У1а-рецепторы находятся на гладкомышечных клетках сосудов, гепатоцитах [15], на мембране тромбоцитов человека
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.