научная статья по теме ОНКОИММУНОЛОГИЯ: НЕКОТОРЫЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА Биология

Текст научной статьи на тему «ОНКОИММУНОЛОГИЯ: НЕКОТОРЫЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2007, том 41, № 2, с. 355-368

== МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА =

УДК 612.017.1:616-006

ОНКОИММУНОЛОГИЯ: НЕКОТОРЫЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА

© 2007 г. С. А. Недоспасов1' 2*, Д. В. Купраш1

1Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгелъгардта Российской академии наук, Москва, 119991 2Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. АН. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, Москва, 119899 Поступила в редакцию 06.10.2006 г. Принята к печати 20.11.2006 г.

В этом обзоре кратко рассмотрено несколько центральных вопросов современной онкоиммуноло-гии. Мы обсуждаем противоречия концепции противоопухолевого надзора, а также проблему иммунологической толерантности организма к опухоли. Открытие опухолевых антигенов позволило сделать принципиальный шаг вперед в идентификации возможных мишеней терапии. Однако анти-генспецифические вакцинации пока имеют очень ограниченное применение, притом в основном для профилактики вирусоассоциированных видов рака, защита от которых по сути представляет собой иммунный ответ против вирусной инфекции. С другой стороны, антитела к опухолевым антигенам достаточно широко используются в диагностике рака, и есть яркие примеры их терапевтического применения. Возможность ответа на теоретические и практические вопросы, стоящие перед современной онкоиммунологией, напрямую зависит от уровня развития фундаментальной науки.

Ключевые слова: рак, иммунитет, антитела, Т-лимфоциты, вакцины.

ONCOIMMUNOLOGY: SOME FUNDAMENTAL PROBLEMS OF CANCER IMMUNOTHERAPY, by S. A. Nedospasov1,2*, D. V. Kuprash1 ^Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, Moscow, 119991 Russia, *e-mail: snedos@online.ru; 2Belozersky Institute of Physico-Chemicai Biology, Moscow State University, Moscow, 119899 Russia). In this review we briefly discuss several central problems of modern oncoimmunology. We review the controversies surrounding the concept of immunological surveillance, as well as the problem of immunological tolerance to tumors. The discovery of tumor antigens has a great advance towards identification of possible therapeutic targets. However, antigen-specific vaccinations against cancer so far have a very limited use, mainly for prevention of virus-associated cancers, which is essentially based on anti-viral immune response. On the other hand, antibodies to cancer antigens are being widely used in cancer diagnostics, and there are remarkable examples of their therapeutic applications. The future opportunities in both theoretical and practical oncoimmunology will directly depend on further advances in basic science.

Key words: cancer, immunity, antibodies, T-lymphocytes, vaccines.

ИММУННАЯ СИСТЕМА И РАКОВЫЕ КЛЕТКИ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ КОНЦЕПЦИИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА

Идея иммунологического надзора за спонтанно возникающими опухолевыми клетками возникла достаточно давно [1]. Эта гипотеза базировалась на ранних данных об иммуногенности перевиваемых [2] или индуцированных канцерогенами [3] или вирусами [4] опухолей, в том числе и на данных о возможности вакцинации против вирусных антигенов с подавлением возникновения первичных опухолей [5]. Предполагали, что опухолевая клетка экспрессирует гены белков или "факторов", которые иммунная система в состоянии

* Эл. почта: snedos@online.ru

узнать и тем самым отличить нормальную клетку от опухолевой. Важно отметить, что в 60-е годы прошлого века молекулярные механизмы иммунного распознавания Т-лимфоцитами еще не были известны, а селекция и иммунологическая толерантность не были достаточно изучены.

Теория иммунологического надзора была курьезным образом отвергнута в 70-х годах в результате опытов Статмана [6], который изучал появление опухолей у иммунодефицитных мышей, таких как бестимусные ("голые") мыши, у которых отсутствует адаптивный иммунитет. Поскольку ожидаемого заметного ускорения ни в индуцированном канцерогенезе, ни в росте различных перевиваемых опухолей у таких мышей отмечено не было, то на основании отсутствия у них Т- и В-клеток был сделан далеко идущий вы-

355

11*

Таблица 1. Раннее появление и пониженная иммуногенность химически индуцированных и спонтанных опухолей у иммунодефицитных мышей [9]

Тип опыта Мыши дикого типа Мыши RAG

Индукция опухолей метилхолантреном Мыши с опухолями, %

120 сут 0 20

160 сут 20 60

Спонтанные опухоли Мыши с опухолями на втором году жизни, %

Всего, % 20 100

Из них с аденокарциномами, % 0 50

Рост опухолей во вторичных реципиентах* Доля экспоненциально растущих опухолей

105 клеток в RAG — -мышах 100%** 100%***

106 клеток в мышах дикого типа 100%** 50%***

* Указано количество клеток спонтанной опухоли, использованной для пересадки, и генотип реципиента. ** Для пересадки использовали клетки опухолей, спонтанно возникших у мышей дикого типа. *** Для пересадки использовали клетки опухолей, спонтанно возникших у &40—--мышей. Реципиенты дикого типа способны отторгнуть около половины опухолей, образовавшихся у иммунодефицитных доноров.

вод о том, что иммунная система не может участвовать в надзоре за опухолями. Позднее выяснилось, что у "голых" мышей некоторые компоненты иммунного надзора, такие, как у5 Т-клетки, а также естественные (или "натуральные") киллеры (НК), вполне функциональны, т.е. опыты Статмана были просто неправильно интерпретированы.

В 90-х годах с помощью технологии генетического нокаута были получены линии мышей с частично или полностью разрушенной системой адаптивного иммунитета. Наличие таких мышей позволило провести корректный анализ роли адаптивного иммунитета в защите от опухолей и патогенов. В частности, "золотым эталоном" для иммунологов и особенно онкоиммунологов стали RAG (recombination activating gene)-дефицитные мыши, у которых отсутствует механизм соматической рекомбинации, необходимый для перестройки как генов иммуноглобулинов, так и генов Т-клеточных рецепторов [7]. Без этих необходимых перестроек образование функциональных Ти В-лимфоцитов невозможно. В отличие от "голых" мышей, у мышей RAG-- система адаптивного иммунитета выключена полностью. Другая популярная модель с нарушенной адаптивной ветвью иммунитета - мыши scid, у которых дефект связан с инактивирующей мутацией гена каталитической субъединицы ДНК-активируемой про-теинкиназы, приводящей к дефектам репарации двухцепочечных разрывов ДНК и к невозможности V(D)J-рекомбинации [8].

Шрайбер и соавт. повторили опыты по спонтанному канцерогенезу на мышах scid, RAG- , а также на мышах с дефектами в цепочке передачи сигнала от у-интерферона (у-ИФН) - важнейшего иммунорегулярного цитокина, без которого об-

разование полноценных цитолитических Т-кле-ток невозможно [9].

В этих опытах наблюдали ускорение возникновения спонтанных и индуцированных опухолей, и мыши быстрее от них погибали [9]. Такие результаты многими были восприняты как возрождение концепции иммунологического надзора, причем опыты Шрайбера указали и на механизмы этого феномена: для надзора нужны Т-лимфоциты и функциональная система у-ИФН. Следует отметить, что ранее защитная роль у-ИФН отмечена и в классической модели спонтанного канцерогенеза - на мышах, дефицитных по гену р53 [10]. Другие данные указывали на то, что важным источником у-ИФН в этих модельных опытах были неканонические Т-лимфоциты с у5 Т-клеточными рецепторами [11].

Кроме того, Шрайбер и соавт. сравнили свойства опухолевых клеток, возникающих под действием химических канцерогенов у нормальных и иммунодефицитных мышей, перенеся клетки опухоли во вторичных мышей-реципиентов, в качестве которых брали как нормальных, так и мышей, не способных осуществлять иммунологический надзор (табл. 1).

На основании этих данных была уточнена формулировка принципа иммунного надзора. Во-первых, адаптивная иммунная система действительно способна распознать опухолевые клетки и уничтожить некоторые их варианты. Во-вторых, под давлением иммунной системы происходит отбор таких вариантов опухолевых клеток, которые пытаются "ускользнуть" (и ускользают!) от иммунного распознавания, в результате чего происходит "иммунное редактирование" иммунологических свойств опухолевой клетки [12].

Такой вывод можно воспринимать как "во здравие" - иммунная система активно борется с опухолевыми клетками (значит, если понять механизмы, есть надежда увеличить эффективность этого процесса), так и "за упокой" - несмотря на активное противодействие полностью здоровой иммунной системы, опухолевые клетки способны изменить свои свойства и ускользнуть от иммунного надзора. Установлено несколько механизмов такого "ускользания". В одних случаях опухоли изменяют свои характеристики таким образом, что Т-клетки не могут их узнать (например, за счет снижения или прекращения продукции молекул главного комплекса гистосовместимос-ти (ГКГ), осуществляющих представление пептидов Т-клеткам, или за счет потери продукции самого опухолевого антигена) [13]. В других случаях опухолевые клетки активно включают сигнальные пути, тормозящие иммунный ответ и переводящие цитолитические Т-лимфоциты в состояние бездействия (анергии). Как стало ясно из недавних исследований, самая главная трудность кроется во внутренних свойствах регуляции иммунного ответа, которая включает в себя различные "тормозящие" механизмы [14, 15].

Следует отметить, что приведенные выше результаты (полученные, главным образом, с участием сотрудников лаборатории Р. Шрайбера) подвергаются критике некоторыми исследователями. Так, в лаборатории Т. Бланкенштайна не удалось воспроизвести эти результаты, причем высказано довольно радикальное убеждение, что мыши, дефицитные по системе у-ИФН, в опытах по канцерогенезу погибали не от опухолей, а от инфекций. По этому поводу в литературе возникла весьма эмоциональная дискуссия [16, 17].

Наряду с Т-клетками, важную роль в противоопухолевом надзоре играют естественные киллеры - НК-клетки, в том числе находящиеся внутри эпителиальных тканей [18, 19]. Принципы функционирования этих клеток, которые относят к системе врожденного иммунитета, стали понятны о

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком