РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2013, том 53, № 5, с. 536-544
УДК [57+61]::539.1.04:616-001.2:616-07
ОСОБЕННОСТИ АНТИОКСИДАНТОВ КАК РАДИОПРОТЕКТОРОВ ПРИ ЛУЧЕВОМ ПОРАЖЕНИИ РАЗНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
© 2013 г. Л. Н. Шишкина*
Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва
Обобщены результаты собственных и литературных данных об эффективности антиоксидантов (АО) как радиопротекторов при действии ионизирующих излучений на животных в зависимости от тяжести лучевого воздействия и ЛПЭ излучения. Показано, что исходный антиоксидантный статус тканей вносит разный вклад в проявление противолучевых свойств природных и синтетических АО вследствие нелинейности процессов перекисного окисления липидов в зависимости от дозы излучения и его мощности. Совокупность экспериментальных данных свидетельствует о необходимости комплексного подхода к оценке противолучевой эффективности АО и учета временных факторов при их использовании в качестве радиопротекторов при лучевом поражении разной степени тяжести.
Ионизирующие излучения, лабораторные грызуны, радиопротекторы, антиоксиданты, биологически активные вещества, перекисное окисление липидов.
БО1: 10.7868/80869803113050147
Бурное развитие мембранологии во второй половине XX столетия позволило обосновать биологическую значимость свободнорадикальных реакций, протекающих во всех компартментах клетки, в регуляции клеточного метаболизма в норме [1—6]. Важность перекисного окисления липидов (ПОЛ) в регуляции биохимических процессов в тканях обусловлена участием липидов в реакциях автоокисления на стадиях зарождения радикалов и продолжения цепи [7, 8]. Именно при исследовании действия радиации на организм было сформулировано представление о ведущей роли процессов ПОЛ в патогенезе лучевого поражения [2, 9, 10]. Было установлено, что эффективные регуляторы окислительных процессов — ингибиторы свободнорадикальных реакций, т.е. антиоксиданты (АО) оказывают радиозащитное действие при остром облучении животных в сублетальных и минимально летальных дозах [2, 10]. Сформулирован физико-химический критерий применимости АО в радиобиологии и обнаружена прямая корреляция между радиозащитным действием ингибиторов и их антирадикальной активностью [11, 12]. Однако результаты последующих исследований выявили наличие у АО не только радиозащитных, но и ра-диосенсибилизирующих свойств. Это потребовало более детального изучения как механизма формирования биологических последствий воздействия ионизирующих излучений (ИИ) в широком
* Адресат для корреспонденции: 119334 Москва, ул. Косыгина, 4, ИБХФ РАН; тел.: 8 (495) 939-7186; факс: 8 (499) 137-41-01; e-mail: Shishkina@sky.chph.ras.ru.
диапазоне доз и мощности дозы, так и противолучевых эффектов АО в зависимости от тяжести лучевого поражения.
ВЛИЯНИЕ ИОНИЗИРУЮЩИХ ИЗЛУЧЕНИЙ НА ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАРАМЕТРАМИ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ РЕГУЛЯЦИИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ
Стационарность процессов ПОЛ в биологических системах поддерживается физико-химической системой регуляции, существование которой установлено как на мембранном [13, 14], так и на клеточном и органном уровнях [15, 16]. Именно функционирование процессов ПОЛ мембранной системы клетки и органа как единого целого обусловливает общность взаимосвязей между параметрами системы регуляции ПОЛ в биологических объектах разной степени сложности [15, 17], наличие однотипных корреляционных закономерностей в органах животных и животных из природных популяций [15, 18—20], тесную взаимосвязь между скоординированными в норме показателями: антиокислительная (АОА) и антипероксидная (АПА) активности и состав липидов, содержание в них пероксидов, способность липидов к окислению, структурное состояние мембранной системы, содержание АО, интенсивность процессов ПОЛ и т.д. [15, 16, 19, 20]. Необходимо отметить также высокую лабильность показателей системы регуляции ПОЛ в течение суток и в зависимости от сезона проведе-
ния экспериментов в тканях интактных животных, что является важным фактором для формирования биологических последствий воздействия ИИ на организм [2, 21—25]. Существенные различия чувствительности показателей системы регуляции ПОЛ и их способности к нормализации обусловливают изменение масштаба и характера взаимосвязей между скоординированными в норме показателями при действии на организм повреждающих факторов разной природы. Это экспериментально показано на разных видах лабораторных животных при остром облучении в сублетальных дозах [24, 26, 27], воздействии ИИ в малых дозах с разной мощностью дозы [15, 16, 22, 25], хроническом воздействии у-из-лучения в малых дозах в ранние периоды онтогенеза [28, 29], а также в тканях мышевидных грызунов, обитающих в зоне аварии на Чернобыльской АЭС или на территориях Республики Коми с повышенным уровнем радиационного фона [19, 20, 30]. Высокая чувствительность показателей системы регуляции ПОЛ к действию ИИ особенно в малых дозах, обусловленная увеличением интенсивности ПОЛ с уменьшением мощности дозы и самой дозы облучения [2, 15, 16, 31—34], и длительность сохранения этих изменений в тканях животных позволили сформулировать новый подход к оценке для групп млекопитающих биологических последствий радиационных воздействий на организм [15, 16].
При анализе противолучевых свойств различных соединений необходимо также учитывать следующие обстоятельства. Во-первых, взаимосвязь между обеспеченностью разных тканей АО, о чем можно судить по величине АОА их липидов [2], и устойчивостью животных к действию радиации зависит от тяжести лучевого поражения [2, 21, 23, 35]. Это обусловлено, в частности, и различием ведущих молекулярных механизмов формирования биологических последствий воздействия на организм ИИ в больших и малых дозах [35, 36]. Так, наиболее высокие коэффициенты корреляции между резистентностью 11 видов и линий лабораторных животных и величиной АОА липидов их селезенки были обнаружены при действии рентгеновского излучения в диапазоне доз, вызывающих костномозговую форму гибели [35]. Спустя месяц после воздействия острого рентгеновского излучения в сублетальных дозах на беспородных крыс (самцы), мышей линии СВА (самки) и нелинейных мышей 8НК (самки) прямая корреляция (Я = 0.99 ± 0.01) между уровнем выживаемости животных в разных экспериментах и величиной АОА липидов органов облученных мышей была обнаружена только для печени мышей 8НК [26]. В то же время уменьшение доли крыс, впавших в разных экспериментах в коматозное состояния после воздействия электронов высоких энергий в дозе 500 Гр (церебральная фор-
35 30 25 § 20 м 15
Я = —0.97±0.02
-2500 -2000 -1500 -1000 АОА, ч мл/г
500
Рис. 1. Взаимосвязь между долей (%) беспородных крыс, впавших в коматозное состояние через 10 мин после воздействия потока быстрых электронов в дозе 500 Гр, и величинами АОА липидов головного мозга и его отделов в группах контрольных животных
ма гибели), коррелирует с ростом величины АОА, т.е. уменьшение прооксидантной активности [8] липидов головного мозга и его отделов в группах контрольных животных (рис. 1). Во-вторых, динамика и масштаб изменения АОА липидов в органах животных зависят от качества ИИ (рис. 2), природной радиорезистентности животных и дозы излучения [2, 21]. Эксперименты, результаты которых представлены на рис. 2, проведены одновременно и на одной партии животных, чтобы исключить влияние сезонных колебаний АО статуса на формирование радиобиологических последствий воздействия ИИ. Таким образом, стадийность изменения антиоксидантного статуса тканей после воздействия ИИ обусловливает необходимость учета временных факторов как при оценке радиобиологических последствий воздействия на организм, так и для подбора противолучевых препаратов и выбора оптимальных условий для их введения.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИОКСИДАНТОВ КАК РАДИОПРОТЕКТОРОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ ЛУЧЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ
Отсутствие универсальных противолучевых средств, обеспечивающих защиту от негативных эффектов воздействия радиации во всех диапазонах доз, обусловлено, на наш взгляд, различием ведущих молекулярных механизмов формирования последствий воздействия на организм ИИ в больших и малых дозах, что уже отмечалось ранее [35, 36]. Необходимость поиска принципиально новых подходов к отбору и оценке противолучевых средств потребовала и принципиально новых подходов к классификации радиопротекторов [37]. В то время как в системе защиты организма от острого облучения в сублетальных и летальных дозах основное внимание уделялось синтетиче-
0
АОАоп/АОАконтр 5.0
12 3 4 Время, ч
АОАоп/АОАконтр
2 4 6 Время, ч
Рис. 2. Изменение АОА липидов селезенки мышей 8ИК в ранние сроки после воздействия рентгеновского (а) и у-из-лучения (б) в дозе 6.5 Гр.
ским соединениям [2, 37—39] и цитокинам [40— 42], при облучении в малых дозах преимущество отдается препаратам природного происхождения [37, 43].
Малотоксичные синтетические АО стали первыми препаратами, для которых была выявлена экстремальная зависимость радиозащитного эффекта от концентрации препарата [44, 45]. При этом максимум выживаемости спустя месяц после рентгеновского облучения мышей в дозе 5.5 Гр при введении АО за 15—30 мин до облучения наблюдался при существенно более низких концентрациях, чем их МПД [2, 45]. Впоследствии экстремальная зависимость радиозащитного эффекта от концентрации АО была выявлена и при воздействии рентгеновского излучения на животных в сверхвысоких дозах. Так, достоверное увеличение средней продолжительности жизни мышей 8ИК, облученных в дозе 20 Гр, обнаружено при введении фенозана-К+ за 15—20 мин до облучения только в дозе 1.6 мг/кг [21].
Детальное изучение влияния различных синтетических АО на динамику изменения величины АОА липидов при их введении как до, так и после острого облучения мышей в сублетальных и минимально летальных дозах показало следующее. Во-первых, эффекты радиозащиты и сенсибилизации могут быть достигнуты в соответствии с влиянием препаратов на уровень АОА липидов органа, который является критическим для данного диапазона доз облучения. Во-вторых, величина АОА липидов может быть использована как те
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.