научная статья по теме ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО СОСТОЯНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА У ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫХ САМЦОВ КРЫС Биология

Текст научной статьи на тему «ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО СОСТОЯНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА У ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫХ САМЦОВ КРЫС»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 2, с. 280-289

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

УДК 612.821.6+612.018.2

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНОГО СОСТОЯНИЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА У ПРЕНАТАЛЬНО СТРЕССИРОВАННЫХ САМЦОВ КРЫС

© 2013 г. Н. Э. Ордян, И. В. Смоленский, С. Г. Пивина, В. К. Акулова

Лаборатория нейроэндокринологии Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург,

e-mail: neo@infran.ru Поступила в редакцию 20.05.2012 г.

Принята в печать 19.10.2012 г.

У половозрелых пренатально стрессированных самцов крыс изучено формирование тревожно-депрессивного состояния в модели "стресс—рестресс", являющейся экспериментальным аналогом посттравматического стрессового расстройства человека. Самцы крыс, рожденные от контрольных самок и самок, переживших в 15—19-й дни беременности ежедневный одночасовой иммобилизационный стресс, подвергались тяжелому комбинированному стрессу с последующим рестрессом через 7 дней. Показано, что как у контрольных, так и у пренатально стрес-сированных самцов через 10 дней после рестресса формируется патологическое состояние с увеличением уровня тревожности и депрессивности поведения, а также торможением стрес-сорной активности гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы за счет включения патологической отрицательной обратной связи. Однако у пренатально стрессированных животных проявления постстрессовой патологии были более длительными, о чем свидетельствовали сниженный базальный уровень кортикостерона и повышенная тревожность, сохраняющиеся и через 20 дней после рестресса. Сделано заключение о том, что пренатальный стресс способствует развитию более сильной поведенческой и гормональной патологии в парадигме "стресс—рестресс" у взрослых животных.

Ключевые слова: пренатальный стресс, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожность, депрессивноподобное поведение, кортикостерон.

Distinctive Features of the Anxiety State Development in Experimental Model of Posttraumatic Stress Disorder in the Prenatally Stressed Male Rats

N. E. Ordyan, I. V. Smolensky, S. G. Pivina, V. K. Akulova

Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, St. Petersburg,

e-mail: neo@infran.ru

Anxious-depressive state was studied in experimental "stress—restress" model of posttraumatic stress disorder (PTSD) using adult rat males. Rat males were born by control females and whose mothers were under 60-minute immobilization stress since 15 until 19 days of pregnancy. Then rats were exposed to a single session of prolonged stress (restraint followed by a forced swim and exposure to ether vapors) and restressed 7 days later. 10 and 20 days after restress animals were tested in elevated plus-maze to measure anxiety and forced swim test to research depression-like behavior. In both groups there were control animal that stay intact. In addition to behavior, we studied activity of hypothalamo-pituitary-adrenal axis (basal activity and fast feedback inhibition) by analysis of plasma corticosterone concentration. We found that in control and prenatally stressed (PS) rat males in 10 days after stress have pathological state such as elevated anxiety and depressive-like behavior and inhibition of stress activity of HPA axis due to activation of fast feedback. However, in PS rats signs of disorder were deeper and longer — decreased basal plasma corticosterone and increased anxiety those saved in 20 days after restress. In conclusion, we can say that prenatal stress promotes developing of stronger behavioral and hormonal pathology in "stress—restress" paradigm.

Keywords: prenatal stress, anxiety, depressive-like behavior, posttraumatic stress disorder, corticosterone. DOI: 10.7868/S0044467713020068

Многочисленными клиническими наблюдениями и экспериментальными исследованиями на лабораторных животных показано, что психоэмоциональный стресс у матерей во время беременности имеет длительные последствия у их потомков, проявляющиеся в виде различных гормональных, поведенческих и когнитивных нарушений (см. обзор [21]), а также служит фактором риска формирования у них психических заболеваний в период пубертата и во взрослой жизни [14]. Показана четкая взаимосвязь между материнским стрессом и заболеванием депрессией потомков, что связывают с особенностями активности гипоталамо-гипофизарно-адре-нокортикальной системы (ГГАС), которая формируется в результате стрессирования в пренатальный период развития [22]. Полагают, что повышение базального уровня глюко-кортикоидов и снижение чувствительности ГГАС к сигналам отрицательной обратной связи и служат теми факторами, которые увеличивают предрасположенность к заболеванию депрессией [15].

Помимо депрессии пристальное внимание исследователей всего мира привлекает посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), которое относится к группе тревожных расстройств и сопровождается специфическим профилем активности ГГАС. Одним из клинических признаков ПТСР является снижение уровня глюкокортикоидов в крови и усиление чувствительности ГГАС к сигналам отрицательной обратной связи [23], что прямо противоположно тем изменениям активности этой гормональной оси, которые наблюдаются у пациентов с меланхолической депрессией [16]. К факторам риска возникновения ПТСР относят сниженный уровень кортизола в крови и увеличение ее чувствительности к сигналам обратной связи [25]. Однако о взаимосвязи между стрес-сорными событиями в период беременности и предрасположенностью к этому заболеванию известно гораздо меньше. Показано, что годовалые дети матерей, переживших террористическую атаку на Всемирный торговый центр 11 сентября 2001 г. и заболевших ПТСР, имели не только меньший вес при рождении, что является характерным признаком пренатального стресса [9], но и сниженный уровень кортизола в слюне [26]. Сходные данные были получены и у взрослых потомков жертв Холокоста [27]. Тем не менее психоэмоциональный стресс матерей как

фактор риска развития у потомков ПТРС не рассматривается.

В исследованиях, выполненных нами ранее, были показаны различия в формировании тревожно-депрессивного состояния в экспериментальной модели ПТСР у прена-тально стрессированных самок крыс по сравнению с контрольными животными [3]. У контрольных животных развитие патологического состояния происходило по тревожному типу, тогда как у пренатально стрессирован-ных самок помимо высокой тревожности наблюдалось и усиление депрессивноподобного поведения.

В настоящем исследовании изучены особенности поведенческих и гормональных нарушений у пренатально стрессированных самцов крыс в модели "стресс—рестресс", являющейся экспериментальным аналогом ПТСР у человека [13]. Основу этой модели составляет парадигма "тяжелый травматический стресс и последующий рестресс", что воспроизводит патогенетическую роль психотравматизации в ситуации, связанной с угрозой для жизни. Подобная психотравматизация является пусковым фактором для развития ПТСР [1], а постоянное "репереживание" травматического события и повторное воспроизведение его в памяти приводит к развитию реактивного тревожно-депрессивного состояния, тяжесть которого нарастает со временем [24]. В модели "стресс—рестресс" в качестве такого напоминающего фактора применятся краткая стрессирующая процедура (рестресс), в которой используется стресс той же модальности, что и травматический стресс.

Исследования, проведенные с использованием этой модели, показали, что наряду с поведенческой симптоматикой (повышением уровня тревожности) у крыс наблюдаются нарушение функции ГГАС, специфичное для ПТСр, — снижение базального уровня глюко-кортикоидных гормонов в крови и сенсити-зация отрицательной обратной связи, которая описана как феномен усиления быстрой обратной связи, наблюдающийся уже во время рестресса [13]. В связи с этим помимо поведенческих экспериментов нами была выполнена оценка функционирования ГГАС у пренатально стрессированных самцов крыс в модели "стресс—рестресс". Учитывая длительность течения заболевания в клинике, опыты выполнялись в отдаленные сроки (10 и 20 дней) после рестресса.

МЕТОДИКА Экспериментальные животные

В работе использовали половозрелых крыс линии Вистар массой 220—240 г, выращенных в виварии Института физиологии имени И.П. Павлова РАН. Для моделирования пренатального стресса (ПС) беременных самок (п = 12) с 15-го по 19-й день беременности подвергали ежедневной 60-минутной иммобилизации в пластиковых пеналах размером 20 х 6 см. День наступления беременности регистрировали в случае обнаружения сперматозоидов в вагинальном мазке самок в стадии эструс. Полученное от самок потомство содержали совместно с матерью до 30-дневного возраста и далее по 6 особей в клетке при свободном доступе к пище и воде. Контролем к группе ПС крыс служила группа животных, рожденных ин-тактными самками (п = 12). В экспериментах использовали только половозрелых потомков самцов в возрасте 2.5—3 мес. общей численностью 54 самца, рожденных интактными самками, и 55 самцов — потомков стрессиро-ванных самок.

Для индукции экспериментального аналога ПТСР использовали модель "стресс—рес-тресс" [13]. Крыс подвергали тяжелому комбинированному стрессу, состоящему из следующих друг за другом 2-часовой иммобилизации в пеналах, 20-минутного вынужденного плавания в воде при ? = 24—26°С и, после 15-минутного перерыва и обсыхания, эфирного стресса до потери сознания. Триггером для развития реактивного патологического состояния являлся рестресс, который представлял собой 30-минутную иммобилизацию через 7 дней после комбинированного стресса.

В ходе экспериментов было сформировано четыре группы крыс: 1 — контрольные самцы (без пренатального стресса, без моделирования ПТСР); 2 — контрольные самцы — "стресс—рестресс" (без пренатального стресса, моделирование ПТСР); 3 — ПС самцы (пренатальный стресс, без моделирования ПТСР); 4 — ПС самцы — "стресс—рестресс" (пренатальный стресс, моделирование ПТСР). Всего было выполнено три серии экспериментов, в первой из которых оценивали изменение поведен

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком