ш
УДК 547.455.623'233.1+547.898
ОСОБЕННОСТИ МЕЖФАЗНОГО КАТАЛИТИЧЕСКОГО ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ АРОМАТИЧЕСКИХ ГИДРОКСИКИСЛОТ © 2013 г. Т. А. Чупахина, А. А. Астраханцева, В. О. Курьянов#
Таврический национальный университет им. В.И. Вернадского, 95007, Симферополь, просп. Вернадского, 4, АР Крым, Украина Поступила в редакцию 03.07.2012 г. Принята к печати 6.12.2012 г.
В межфазной каталитической системе твердый карбонат калия—ацетонитрил исследована реакция перацетата a-^D-глюкозаминилхлорида с изомерными гидроксибензойными и 1-гидрокси-2-наф-тойной кислотами и выявлены особенности данного межфазного процесса. Обнаружено, что состав и выходы продуктов реакции определяются природой исходных карбоновых кислот, липофильно-стью межфазного катализатора, температурой. Впервые установлено, что О-в-гликозильные эфиры орто-гидроксиароматических кислот в присутствии карбоната калия способны аномеризоваться в 1,2-цис-производные. Строение всех синтезированных соединений доказано 1Н-ЯМР-спектроско-пией. В опытах in vivo установлено, что гликозильные эфиры салициловой кислоты и перацетата 2-карбоксифенилглюкозаминида по анальгетической активности не уступают аспирину.
Ключевые слова: межфазный катализ, гликозилирование, глюкозаминиды, ароматические гидроксикис-лоты, краун-эфир, гликозильный эфир, анальгетическая активность.
Б01: 10.7868/80132342313030056
ВВЕДЕНИЕ
Избирательной модификации полифункциональных ароматических соединений, создающей предпосылки для молекулярного дизайна биологически активных веществ, несущих углеводные остатки, посвящено значительное число публикаций [1—5]. Авторами ряда работ показано различие в склонности к участию в реакциях гликозилиро-вания гидроксильных групп ароматических соединений, различающихся кислотностью [6, 7] и способностью к хелатированию соседними карбонильными группами [5]. Установлено, что региоселективное введение углеводных остатков по одной из гидроксильных групп возможно путем варьирования условий реакции, хотя в большинстве случаев получение гликозидов строго определенного строения требует предварительной временной защиты других нуклеофильных центров, склонных к участию в реакции гликозилирования [8, 9].
В синтезе гликозильных эфиров ароматических гидроксикислот проблема региоселективно-сти введения углеводного остатка по карбоксильной группе решается достаточно легко [10, 11], а
Сокращения: 15С5 — 15-краун-5; МФ — межфазный; [3.3]ББ18С6 - [3.3]-дибензо-18-краун-6; МФК - межфазный катализ.
# Автор для связи (тел.: +38 050-397-87-77; эл. почта: vladimirkuryanov@rambler.ru).
избирательное гликозилирование фенольных гидроксильных групп возможно только при условии предварительной защиты карбоксильной функции. Энзиматическое гликозилирование салициловой кислоты приводит почти исключительно к образованию 2-глюкозилоксибензойной кислоты. 3- и 4-гидроксибензойные кислоты в условиях ферментативной реакции образуют как изомерные 3- и 4-гликозилоксибензойные кислоты, так и соответствующие гликозильные эфиры [12, 13].
Поскольку углеводные производные салициловой кислоты, ряда других нестероидных противовоспалительных средств рассматриваются в качестве потенциальных пролекарств, в значительной мере лишенных негативных побочных эффектов, характерных для этой группы лекарственных препаратов [11, 17-19], разработка подходов к синтезу производных гидроксиаромати-ческих карбоновых кислот, несущих различное число углеводных остатков, и исследование биологической активности полученных соединений является актуальной научной задачей.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В продолжение работ по межфазному каталитическому синтезу 1-О-производных ^-ацетил-глюкозамина [20-23], нами исследована реакция 2-ацетамидо-3,4,6-три-0-ацетил-2-дезокси-а-.0-
COOR' ,OR
COOR'
COOR'
OR
(Г) R = R' = H (Ia) R = H, R' = ßG (Ib) R = H, R' = aG (Ic) R = R' = ßG (Id) R = aG, R' = ßG (Ie) R = Me, R' = H (If) R = Me, R' = ßG (Ig) R = ßG, R' = H
OR
(II) R = R' = H (IIa) R = H, R' = ßG (IIb) R = R' = ßG
OR
(III) R = R' = H (IIIa) R = H, R' = ßG (IIIb) R = R' = ßG
COOR'
(IV) R = R' = H (IVa) R = H, R' = ßG (IVb) R = H, R' = aG (IVc) R = R' = ßG
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
Строение гликозил-донора (V), замещенных бензойных кислот (1)—(1У), (1е, g), их углеводсодержащих производных и идентифицированных побочных продуктов (У1)—(У111).
глюкозаминилхлорида (V) с о-, м- и п-гидроксибен-зойными и 1-гидрокси-2-нафтойной кислотами. Наличие в молекулах выбранных гликозил-акцеп-торов двух функциональных групп, существенно различающихся способностью к депротонирова-нию, создает предпосылки для избирательного во-
влечения в реакцию с а-^-глюкозаминилхлоридом (V) исключительно карбоксильной функции (рисунок).
Ранее нами показано, что максимальная конверсия гликозил-донора (V) в гликозильные эфи-ры достигается при эквимольном соотношении
Таблица 1. Условия и результаты межфазного глюкозаминилирования ароматических кислот а-хлоридом (V)
Метод t, оС Хлорид (V), ммоль Гликозил-акцептор, ммоль КЭ, 0.20 ммоль Основание, ммоль Время реакции, ч Продукты реакции/выход, % Побочные продукты реакции
А 22 1.10 (I), 1.10 15С5 K2CO3, 1.10 3 (1а)/69 (VI), (VII)
В 22 1.10 (I), 1.10 0 K2CO3, 1.10 6 (1а)/40 (VI), (VII)
C 22 1.10 (I), 1.10 15С5 K2CO3, 6.05 3 (1с)/8, (VI), (VII)
(И)/7
D 22 0.87 (Ia), 0.87 15С5 K2CO3, 0.87 4 (1с)/14, (VI), (VII)
(И)/6
E 22 0.55 (Ig), 0.55 15С5 K2CO3, 0.55 5 (1с)/58 (VI), (VII)
F 22 0 (Ia), 1.10 15С5 K2CO3, 1.10 2 (1Ь)/41 (VI), (VII)
G 22 0 (Ia), 1.10 0 K2CO3, 1.10 2 (1Ь)/51 (VI), (VII)
A 22 1.10 (II), 1.10 15С5 K2CO3, 1.10 30 (11а)/49, (VI), (VII)
(11Ь)/15
H 50 1.10 (III), 1.10 15С5 K2CO3, 1.10 6 (Ша)/20, (VIII)
(111Ь)/22
I 22 1.10 (III), 1.10 [3,3]ДБ KHCO3, 1.10 7 (111а)/38 (VIII)
18K6
A 22 1.10 (IV), 1.10 15С5 K2CO3, 1.10 12 (1\а)/43, (VI), (VII)
(1^С)/7
D 22 0.77 (IVa), 0.77 15С5 K2CO3, 3.47 5 (ПС)/69 (VI), (VII)
G 22 0 (IVa), 1.10 0 K2CO3, 1.10 >10 (ГУЪ)/27 (VI), (VII)
А 22 1.10 (Ie), 1.10 15С5 K2CO3, 1.10 3 (И)/67 (VI), (VII)
Таблица 2. ХН-ЯМР -спектры биспроизводных (Ic, d), (IIb), (IIIb), (IVc)
Протоны ХС (м.д.), мультиплетность и КССВ (/нн, Гц)
(Id) (Ic) (Hb) (IHb) (IVc)
H1 (/1,2) 5.59д (8.4), 5.53д (8.8), 5.49д (8.4), 5.43д (9.2), 5.13д (8.4),
6.17д (3.2) 5.92д (8.8) 5.83д (8.8) 5.86д (8.8) 5.90д (8.8)
H2 (/2,3) 4.18м 4.11м 4.18м 4.06м, 4.23м 4.15м
H3 (/3,4) 5.28дд (2H) 5.28 дд (9.6), 5.21 дд (9.6), 5.25дд (10.4), 4.95дд (9.6),
(9.6) 5.25дд (9.6) 5.23дд (9.2) 5.27дд (10.4) 5.27дд (10.0)
H4 (/4,5) 4.97дд (9.6), 4.93дд (10.0), 4.93дд (9.6), 4.94дд (10.0), 4.81дд (8.8),
5.04дд (10.0) 4.96дд (9.6) 4.95дд (9.6) 4.97дд (9.2) 5.20дд (9.6)
H5 4.18м 4.11м 4.03м 4.15м, 4.34м 3.63 ддд
(/5,6a; /5,6b) (2.0; 5.0),
4.06м
H6 (/гем) 4.18м 4.11м 4.03м 4.23м, 4.01м 3.78дд, 4.23дд (12.0), 4.12м (2Н)
NHAc 1.72с, 1.81с 1.76с, 1.78с 1.73с, 1.77с 1.79с, 1.80с 1.86с, 1.88с
OAc 1.96с (9H), 1.97с,1.98с, 1.96с, 1.97с, 1.97с, 1.99с, 1.95с, 1.96с,
1.99с, 2.01c, 2.00с, 2.02c, 1.99с, 2.00с (6Н), 1.98с, 1.99с,
2.02с 2.01с (6H) 2.01c(9H) 2.01с, 2.02с 2.02с, 2.04с
NH (/NH,2) 8.00д (8.0), 7.95д (8.0), 8.03д (9.2), 8.10д (9.2), 8.28д (8.0),
8.01д (8.4) 8.06д(9.6) 8.08д (9.2) 8.14д (9.2) 8.36д (9.2)
ch снаром 7.22т, 7.13т, 7.15д (2Н), 7.32дд, 7.54д, 7.60дд,
7.39д, 7.28д, 7.90д (2Н) 7.51д, 7.66 дд,
7.64дд, 7.59дд, 7.52с, 7.89д,
7.89д 7.73д 7.64д 7.95д, 8.10д
Рабочая частота прибора - 400 МГц; растворитель -ВМЗО-й^.
хлорида (V), карбоновой кислоты и безводного карбоната калия в среде безводного ацетонитри-ла, в присутствии каталитических количеств 15С5 [24]. Применение этого подхода позволило получить гликозильный эфир с выходом 69% (табл. 1, метод А) без примеси О-гликозида. Наряду с основным продуктом реакции (^), в реакционной смеси идентифицированы в- и а-ацетаты (VI), (VII) (ТСХ, сравнение с соединениями-свидетелями), образование которых в таких межфазных процессах отмечалось нами ранее [24]. В отсутствие МФ-катализатора полная конверсия глюкозаминилхлорида (V) в продукт завершалась через 6 ч с выходом 40% (табл. 1, метод В). Таким образом, использование 15С5 сокращало время реакции глюкозаминилирования в 2 раза и повышало выход целевого продукта на 20%, сравнительно с процессом в отсутствие катализатора.
При применении избытка основания (табл. 1, метод С) обнаружено следующее. Наряду с бис-производным (к) (рисунок) в реакционной смеси помимо побочных веществ (VI), (VII) и не-идентифицированных продуктов деструкции углеводов найдено соединение, по данным ТСХ-анализа не являвшееся ни одним из установленных ранее продуктов конверсии а-хлорида (V) в
условиях МФК гликозилирования [22, 24 , 25]. Наличие в его 1Н-ЯМР-спектре двух дублетов аномерных протонов с ХС 6.17 и 5.59 м.д. и КССВ 3.2 Гц и 8.4 Гц соответственно (табл. 2) позволило однозначно приписать ему структуру биспроиз-водного (Ы) с а-конфигурацией гликозилэфирной и в-конфигурацией гликозидной связи (рисунок). Образование производного (Ы), по-видимому, обусловливалось аномеризацией гликозильного эфира (¡я) в условиях синтеза.
Существенный вклад побочных реакций привел к невысоким выходам соединений (к) и (Ы) -8% и 7% (табл. 1, метод С). Незначительного повышения выхода соединения (к) - до 14%, удалось достичь реакцией гликозильного эфира с а-хлоридом (V) в присутствии эквимольного количества карбоната калия. Выход изомера (Ы) при этом практически не менялся и составил 6% (табл. 1). Таким образом, образование а-аномера (Ы) происходило вследствие аномеризации именно исходного гликозильного эфира (^), но не псев-додисахарида (к) (рисунок). Для подтверждения этого факта гликозильный эфир (^), карбонат калия и 15С5 (20% мольн.) перемешивали в среде сухого ацетонитрила (табл. 1, метод /) до завершения аномеризации эфира (2 ч, ТСХ, 1Н-ЯМР-спектроскопия, табл. 3). Выход а-изо-
Таблица 3. 1Н-ЯМР-спектры гликозильных эфиров(Ia, Ь, 1), (Ha), (Шa), (ГШ, Ь)
ХС (м.д.), мультиплетность и КССВ (/нн, Гц)
протоны (Гa)* (Гb) (II) (На) (Ша) (IV») (Г™)
Н1 (/1,2) 5.92д 6.25д 5.86д
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.