УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 3, с. 64-71
УДК 612:577.121.7:616.89-008.441.12
ОЖИРЕНИЕ КАК РЕАКЦИЯ НА СТРЕССОРНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ
И ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ БАЛАНС
© 2010 г. Л.К. Хныченко, Н.С. Сапронов
Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург
В обзоре представлены экспериментальные и клинические данные о роли стресса в патогенезе нарушения пищевого поведения - ожирения и проанализированы фармакологические подходы для коррекции массы тела. Показано, что энергетический баланс и пищевое поведение регулируются комплексом генетических, поведенческих и нейроэндокринных факторов.
В патогенезе нарушения пищевого поведения - ожирения, большое значение имеют психические и гуморальные факторы, в частности нарушения обмена биогенных аминов, серотони-на и рецепции эндорфинов [10]. В этом случае употребление углеводистых продуктов является своеобразным допингом. Многие люди используют процедуру приема пищи для успокоения в трудных жизненных ситуациях [6, 27]. Человек ест не потому, что голоден, а потому что неспокоен, тревожен, раздражен, обижен, потерпел неудачу, ему скучно или одиноко. Иными словами, стимулом к приему пищи становится не голод, а эмоциональный дискомфорт. Такое нарушение пищевого поведения называется гиперфагиче-ской реакцией на стрессорное воздействие или эмоциональным перееданием [4, 5]. Эмоциональное пищевое поведение может быть представлено пароксизмальной формой (компульсивное пищевое поведение) либо перееданием с нарушением суточного ритма приема пищи (синдром ночной еды) [32, 54, 76]. Синдром ночной еды проявляется клинической триадой симптомов: утренняя анорексия, вечерняя и ночная булимия, нарушения сна [7, 80].
С увеличением численности лиц с ожирением или избыточной массой тела напрямую связана растущая распространенность сахарного диабета (СД) 2-го типа [11, 40, 56]. Энергетический баланс и пищевое поведение регулируются комплексом генетических, поведенческих и нейроэн-докринных факторов [10].
Для поддержания постоянной массы тела жировая ткань и гипоталамус обмениваются сложными гормональными сигналами, определяющими аппетит, усвоение, расход энергии и массу тела [3, 57, 68, 84]. Во время еды усиливается секреция опиатов [86], что создает положительную основу
для приема пищи. Эмоционально-поведенческие аспекты приема пищи регулируются центрами, расположенными в кортикальной части лимбиче-ской системы (поясничная извилина, гиппокамп, инфраорбитальная область), а также в миндалине, разрушение которой обусловливает психическое безразличие к виду и характеру предлагаемой пищи ("пищевая слепота") [66]. Двусторонняя экстирпация небольших участков ткани в вентро-медиальной области гипоталамуса приводит к избыточному потреблению пищи и, как следствие, к крайней тучности экспериментальных животных [60, 71]. Разрушение ткани в латеральных областях гипоталамуса, напротив, может приводить к отказу от пищи и голодной смерти [82].
Между центром голода и центром насыщения существуют реципрокные связи: при возбуждении одного центра другой затормаживается. Возбуждение или торможение этих центров зависит от содержания в крови питательных веществ, а также от сигналов, поступающих от различных рецепторов [12, 57, 84].
Существует несколько гипотез, объясняющих возникновение чувства голода [29, 62, 64].
Глюкостатическая теория - чувство насыщения возникает при стимуляции глюкорецепторов вентромедиальных ядер гипоталамуса (центр насыщения). Доказано, что не столько абсолютный уровень глюкозы в крови, сколько артериовеноз-ная разница по содержанию глюкозы возбуждает глюкорецепторы центра насыщения.
Аминоацидотическая теория: торможение аппетита и пищевого поведения зависит от аминокислотного сигнала сытости; многие аминокислоты и их амиды (глутамин, глицин, аланин) служат медиаторами или модуляторами в нервной системе и могут понижать аппетит.
Липостатическая теория: нейроны пищевого центра возбуждаются при недостатке жирных кислот и триглицеридов в крови. Адипоциты, переходя из состояния накопления жира в фазу его реализации (траты), генерируют сигнал, воспринимаемый центром насыщения.
Метаболическая теория: сигнал, регулирующий чувство сытости, метаболически универсален и возникает при приеме пищи любых видов. На роль таких сигналов могут претендовать кето-кислоты цикла Кребса как конечного звена катаболизма многих пищевых веществ.
Термостатическая теория: снижение температуры вызывает чувство голода.
Механическая теория: сигнал сытости образуется в результате растяжения желудка.
Все эти сигналы передаются в ЦНС, что и обеспечивает пищевое поведение [57, 84].
На активность метаболических процессов в тканях и различных системах организма влияют вещества, вырабатываемые жировой тканью (лептин, адипонектин, резистин, фактор некроза опухолей, интерлейкин-6, неэстерифициро-ванные жирные кислоты, гормончувствительная липаза) непосредственно либо через нейроэн-докринную систему, взаимодействуя с гормонами гипофиза, катехоламинами, инсулином [53, 61, 70, 74, 75]. Например, повышение уровня фактора некроза опухолей (ФНО) приводило к увеличению уровней общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), индекса атерогенности и сопровождалось возрастанием риска развития ишемиче-ской болезни сердца [13, 79].
Ключевым медиатором между жировой тканью и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой является лептин, который секретируется в основном белой жировой тканью и циркулирует в крови в комплексе с транспортным белком молекулярной массой 16 кД [16, 30, 92]. На количество вырабатываемого лептина влияют некоторые ци-токины (ФНО, интерлейкин-6), гормоны, состав потребляемой пищи, особенно содержание в ней макро- и микроэлементов [9, 47, 83]. Взаимодействуя с мембранными рецепторами гепатоцитов, лептин может служить "дублером инсулина" -гормоном, ответственным за регуляцию метаболизма в условиях инсулинорезистентности, т.е. жировая ткань участвует в углеводном обмене наряду с поджелудочной железой [23]. Если активность фосфодиэстеразы и реакция цАМФ -АМФ не могут поддерживаться инсулином, то его заменяет лептин [95]. В отличие от инсулина,
лептин действует через другой, подобный инсу-линовому, рецептор, а в передаче гормонального сигнала вместо субстрата инсулинового рецептора 1 (СИР-1) участвует инсулиновый субстрат 2 (СИР-2) [38, 77].
Выше отмечено, что место действия лептина -нейроны гипоталамуса, отвечающие за регуляцию энергетического баланса, аппетита и массы тела [51, 55, 90]. Между клетками жировой ткани и ЦНС существует координация действий, которая состоит в том, что лептин снижает аппетит путем инактивации в гипоталамусе АМФ-активи-руемой протеинкиназы, следствием чего является увеличение уровня малонил-КоА [81].
Помимо жировой ткани лептин синтезируется также в плаценте, слизистой оболочке дна желудка, скелетных мышцах и эпителии молочных желез [21, 73]. Его секреция носит импульсный характер, синтез контролируется оЪ-геном, который был открыт при использовании модели ожирения у мышей гомозиготной линии оЪ/оЪ. Лептин способствует уменьшению аппетита, снижению потребления пищи, тормозит действие инсулина на глюконеогенез в печени, повышает скорость ли-полиза, усиливает термогенез, стимулирует рост тела в длину, участвует в развитии репродуктивной системы и в половом созревании [24, 34, 42, 83]. Связываясь с рецепторами на меланокорти-нергических нейронах, лептин стимулирует синтез проопиомеланокортина (ПОМК), из которого в результате протеолитического расщепления образуется а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ) и другие меланокортины, которые являются проводниками действия лептина в синапсах нейронов, уменьшают чувство голода, потребление пищи и препятствуют развитию ожирения [19, 26].
Рецепторы на нейронах дугообразного ядра синтезируют гипоталамический нейропептид Y (НПТ), являющийся антагонистом лептина [37, 94], который повышает аппетит и увеличивает потребление пищи [36, 58]. Связываясь с рецептором на нейронах дугообразного ядра, лептин тормозит экспрессию гена НПY, угнетая синтез и секрецию этого нейропептида, и тем самым снижает аппетит, потребление пищи, повышает тонус симпатической нервной системы (СНС) [15].
Рецепторы лептина обнаружены на нейронах, синтезирующих гипоталамические факторы, которые активируют синтез таких гормонов, как гормон роста, фоликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролак-тин [9, 35, 63]. Через эти нейроны лептин регулирует рост, половое развитие и другие функ-
Схема стимуляции синтеза лептина жировой тканью
[12]. Обозначения: СНС - симпатическая нервная система, ПСПС - парасимпатическая нервная система.
ции организма. Например, существует синдром дистрофии, который характеризуется почти полным отсутствием подкожной жировой клетчатки. У пациентов с таким синдромом развивалась гипертрофия мышечной ткани, нарушение функции половых желез (аменорея, бесплодие, атрофия молочных желез), артериальная гипертензия, ги-перинсулинемия [20]. Многие из этих нарушений могут быть полностью компенсированы введением экстракта жировой ткани или лептина.
В периферических тканях рецепторы лепти-на обнаружены в легких, почках, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, яичниках, стволовых клетках гемопоэза, скелетных мышцах [74, 83]. Сигналы лептина (рис. 1) через выработку гормона в жировой ткани, достижения по кровеносной системе своего органа-мишени, взаимодействия со специфическими рецепторами реализуются в биологические эффекты [12]. Выпадение хотя бы одного звена в цепи регуляции ведет к нарушению метаболизма в тканях.
Возможными причинами нарушения лептино-вой системы могут быть аномалия гена лептина, когда синтезируется неактивный гормон; аномалия рецептора, нарушающая проведение сигнала; аномалия гена ПОМК, в результате чего в структуре ПОМК отсутствует фрагмент а-МСГ; аномалия меланокортинового рецептора, с которым взаимодействует а-МСГ и вызывает снижение количества потребляемой пищи [13]. По первым двум причинам возникает избыточное потребление пищи и, как с
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.