БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 10, с. 1225 - 1236
УДК 577.24
РЕЦЕПТОРНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СТАРЧЕСКОГО ФЕНОПТОЗА
Гипотеза
© 2014 М.В. Скулачев12, Ф.Ф. Северин3 4, В.П. Скулачев234*
1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
биологический факультет, 119991 Москва
2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
НИИ Митоинженерии, 119991 Москва
3 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, Москва 119991; электронная почта: skulach@belozersky.msu.ru
4 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва;
электронная почта: skulach@genebee.msu.ru
Поступила в редакцию 20.06.14
Излагается концепция, в которой старение организма рассматривается как дополнительная факультативная функция, способствующая эволюции, но контрпродуктивная для индивида. Предполагается, что старение может тормозиться или даже прекращаться в целях более полной мобилизации сил для выживания индивида. Такого рода решение принимается, возможно, на основе анализа организмом сигналов специальных рецепторов, отслеживающих ряд параметров внутренней и внешней среды. Один из таких параметров — количество пищи, доступной для использования. Ограничение питания воспринимается организмом как сигнал наступающего голода, в ответ на который организм тормозит свои контрпродуктивные программы и, в частности, старение. Предполагается, что уровень белка, поступающего в организм с пищей, оценивается по концентрации в крови одной из незаменимых аминокислот (метионина), углеводов — глюкозы, жиров — свободной жирной кислоты. В условиях достатка пищи перечисленные рецепторы подают сигнал, разрешающий старение. При недостатке пищи такой сигнал отменяется, и тем самым старение тормозится, т.е. замедляется возрастное ослабление физиологических функций и увеличивается продолжительность жизни (хорошо известный геропротекторный эффект частичного ограничения питания). На С. elegans подобным образом действует также понижение температуры среды. Это геропротекторное действие снимается нокаутом одного из холодовых рецепторов, причем замена рецептора С. elegans на аналогичный рецептор человека восстанавливает способность пониженной температуры продлевать жизнь нематоды. На мышах выявлена цепочка событий, связывающих рецептор с механизмом старения. Таким оказался один из рецепторов боли в нейронах, нервные окончания которых оплетают Р-клетки поджелудочной железы. Активация этих рецепторов, происходящая с возрастом, тормозит работу генов синтеза инсулина в Р-клетках. Нарушение секреции инсулина приводит к окислительному стрессу, хроническим воспалениям и диабету второго типа, который может рассматриваться как один из видов старческого феноптоза. Также рассмотрены некоторые психологические факторы регуляции программы старения.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: феноптоз, старение, регуляция программы старения, ограничение питания, диабет.
Одним из положений гипотезы о запрограммированности старения является то, что старение может контролироваться регуляторными системами организма [1, 2]. В рамках этой кон-
Принятые сокращения: АФК — активные формы кислорода; мАФК — митохондриальные активные формы кислорода; — производные пластохинона и проникающих катионов ^к+); 8кр1 — пластохинонилдецилтри-фенилфосфоний.
* Адресат для корреспонденции.
цепции старение есть не что иное, как признак, контрпродуктивный для индивида, но полезный для его эволюции. Если это действительно так, то было бы логично, если бы организм мог замедлять или даже отключать старение в ответ на резкое ухудшение условий существования, когда под вопросом оказывается само выживание индивида [2]. Если старение обусловлено медленным самоотравлением наших клеток активными формами кислорода (АФК) [1—3], прекращение такого самоотравления может
оказаться тем резервом, который способен спасти особь в критический для нее момент [3]. Подобная концепция предполагает восприятие определенными рецепторами сигнала о создавшемся бедственном положении с последующей его передачей в гипотетический «центр управления старением». Если сигнал будет достаточно сильным и устойчивым во времени, то из «центра» последует приказ о снижении уровня АФК, т.е. торможении старения. Торможение может быть впоследствии снято при нормализации обстановки, когда индивиду уже можно будет позаботиться не только о собственном выживании, но и ускорении эволюции его потомков.
ОГРАНИЧЕНИЕ ПИТАНИЯ КАК СИГНАЛ К ТОРМОЖЕНИЮ ПРОГРАММЫ СТАРЕНИЯ
Ограничение питания может служить примером одного из наиболее универсальных способов замедлить программу старения с помощью сигналов определенных рецепторов. Начиная с 1934 г., МакКей и Робертсон опубликовали серию работ о 50—70%-ном продлении жизни крыс и мышей, ограниченных в потреблении пищи [4—7]. При этом среди причин смерти резко уменьшался вклад легочных инфекций, а также некоторых опухолей. Авторы отмечали, что животные-долгожители всю свою жизнь выглядели проворными и молодыми независимо от возраста. В дальнейшем благоприятное действие ограничения питания на продолжительность жизни было продемонстрировано на самых разных видах эукариот: от дрожжей до макак-резусов и людей. С появлением гипотезы Хармэна о роли АФК в старении [8], все эти эффекты стали связывать с уменьшением объема пищи, окисленной кислородом, а значит, и снижением сопутствующей продукции АФК и вызываемого ими повреждающего действия на биополимеры. Однако опыты показали, что дело обстоит не так просто. Уже в ранних работах по ограничению питания в той же группе МакКея обнаружилось, что теплопродукция на 1 кг веса тела в опытной когорте крыс, живших впроголодь, была даже несколько выше, чем в контроле [9].
Позже выяснилось, что для молодой дрозофилы достаточно всего семи или даже двух дней жизни впроголодь, чтобы превратить ее в «долгожителя» в той же степени, как если бы муха была ограничена в питании в течение всей своей жизни [10, 11]. Кроме того оказалось, что не только увеличения количества пищи, но и сам ее запах снижают геропротекторный эффект огра-
ничения питания дрозофилы и нематоды С. е1е-gans [12—13]. Все эти обстоятельства вряд ли специфичны для беспозвоночных. На мышах Робертсон и соавт. еще в 1934 г. обнаружили, что пост в течение двух дней в неделю вполне достаточен для продления жизни на 50—60% [5]. По данным Стучликовой и др., крысы, мыши и золотистые хомячки, ограниченные в питании на 50% в течение двух лет, жили на 20% дольше контрольных, а в течение одного только первого года жизни — на 40—60% [14].
Как показали дальнейшие исследования, в эффект ограничения питания вносят вклад углеводный, жировой и белковый его компоненты. При этом за действие белков отвечает одна-единственная аминокислота, а именно, метио-нин [15—19]. Метионин относится к группе незаменимых аминокислот, так как он не синтезируется в организме млекопитающего (поступает только с пищей). Оказалось, что как продление жизни, так и уменьшение генерации АФК митохондриями и окислительного повреждения ми-тохондриальной ДНК может быть достигнуто с помощью диеты, при которой белок заменяли изокалорийной смесью аминокислот, из которой исключен метионин [17—20]. Существенно, что ограничение питания никак не сказывается на окислении ядерной ДНК [21]. Демонстративны последние наблюдения Бархи и сотр. [19]. По данным авторов, содержание крыс на диете без метионина в течение семи недель снижает генерацию АФК митохондриями печени старых животных и уменьшает или даже полностью предотвращает окислительное повреждение ми-тохондриальной ДНК, белков, липидов и углеводов при старении.
По нашему мнению, ограничение питания воспринимается организмом как весьма тревожный сигнал о грядущем голоде, который мог бы поставить под вопрос само существование популяции. Чтобы воспрепятствовать такому повороту событий, организм пытается замедлить (или лучше вовсе отменить) программу старения, преднамеренно ослабляющую индивид с целью увеличения давления на него естественного отбора [22, 23]. Интересно в этой связи упомянуть, что ограничение питания не имеет геропротекторного действия на матку пчелиного улья, у которой, по-видимому, программа старения просто отменена [24]. Известно, что ограничение питания снижает окислительный стресс [25—28]. В рамках нашей концепции увеличивающаяся при этом продолжительность жизни представляется результатом чисто регу-ляторного эффекта. Вот почему такие явно сигнальные воздействия, как кратковременный пост (или, наоборот, запах пищи), а не только ее
недостаток или избыток в течение всей жизни, оказывают мощное влияние на параметры жизненного цикла. Неслучайно, что временное ограничение питания (пост) лучше, чем постоянное. Сигнал может быть подан за сравнительно короткий срок, а вообще-то длительный период жизни впроголодь сам по себе ничего хорошего организму принести не может.
Сигнальный характер эффекта ограничения питания хорошо объясняет опыты с метиони-ном. По-видимому, организм определяет количество доступной пищи, и прежде всего незаменимых аминокислот, нужных для биосинтеза его белков, отслеживая количество только одной из них — метионина с помощью какого-то специального рецептора. Такие рецепторы действительно существуют для глюкозы, по уровню которой организм мог бы отслеживать количество углеводов в пище. Анализ вклада снижения глюкозы в пище в эффект ограничения питания осложнен тем обстоятельством, что метаболиты глюкозы могут образовываться не только из этого моносахарида, но также из целого ряда других сахаров. Такого эффекта нет в случае метионина как мерила количества белкового компонента питания. Вполне возможно, что религиозные посты — это способ продления жизни путем кратковременных периодов ограничения питания. Известно, что люди, соблюдающие религиозные обряды, живут, в среднем, дольше [29].
Логично предположить, что подобным же образом организована регуляция старения жировым компонентом пищи. В этом случае организм скорее всего измеряет уровень каких-то незаменимых жирных кислот (тако
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.